Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего
Профессионального образования
«Южно-Уральский государственный медицинский университет»
Министерства здравоохранения Российской Федерации
(ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России)
Кафедра Патологической физиологии
РЕФЕРАТ
Тема: Патогенез наследственных форм патологии
Выполнил: Корыстин Владимир Александрович
Группа № 348
Проверила: к.м.н., доцент Воргова Лариса Викторовна
Челябинск
1. Введение………………………………………………………………..…...3
2. Этиология наследственных патологий……………………………...……4
3. Патогенез наследственных патологий……………………………...…….9
4. Заключение……………………………………………………………..…14
5. Список литературы……………………………………………………….15
Введение
Наследственные болезни являются «гаметическими» и вызваны генными, хромосомными и геномными мутациями в половых клетках родителей. Мутированные гаметические гены родителей передаются потомству, образуя мутантные организмы.В популяции поддерживается достаточно стабильный уровень наследственных аномалий, который впрочем, может повышаться. Особенно этому способствуют «мутационное давление», обусловленное загрязнением среды обитания сильными мутагенами инбридинг (близкородственные браки), увеличивающий вероятность возникновения гомозигот с патологическим рецессивным геном.
Отдельные гены, хромосомы и геном в целом постоянно претерпевают разнообразные изменения. Хотя существуют механизмы репарации (восстановления) ДНК, часть повреждений и ошибок сохраняется. Изменения в последовательности и числе нуклеотидов в ДНК обозначают как мутации. Мутации - инициальное звено патогенеза наследственных заболеваний.
В широком смысле термином «мутация» обозначают любые изменения генетического материала (пара нуклеотидов, ген, аллели, хромосомы, ядерный и митохондриальный геном). В узком значении термин «мутация» соотносят с изменениями на уровне гена, то есть генные мутации. Мутагены - причины мутаций - факторы химической, физической или биологической природы. Мутагенез (мутационный процесс) - изменения, приводящие к возникновению мутаций. Различают генные, хромосомные и геномные мутации.
Мутации обнаруживают как в соматических клетках (фенотипически проявляются только в мутировавшей клетке или её потомстве), так и в половых клетках. Последние потенциально могут быть переданы по наследству и проявляться в фенотипе потомства, в том числе и в виде наследственных заболеваний.
Этиология наследственных патологий
Причинами возникновения наследственных болезней и аномалий развития являются факторы, способные изменить качественную или количественную характеристику генотипа (структуру отдельных генов, хромосом, их число), то есть вызвать мутации. Такого рода факторы называют мутагенами.
Мутагены классифицируют на экзогенные и эндогенные. Экзогенные мутагены могут быть химической, физической и биологической природы. К химическим экзогенным мутагенам относятся многие вещества промышленного производства (бензпирен, альдегиды, кетоны, эпоксид, бензол, асбест, фенол, формалин, ксилол и др.), пестициды.
Выраженной мутагенной активностью обладает алкоголь. В клетках крови алкоголиков число дефектов в генетическом аппарате встречаются в 12-16 раз чаще, чем у непьющих или мало пьющих людей. Намного чаще в семьях алкоголиков рождаются дети с синдромами Дауна, Клайнфельтера, Патау, Эдвардса и другими хромосомными болезнями.
Мутагенные свойства присущи и некоторым лекарственным препаратам (цитостатикам, акрихину, клофелину, соединениям ртути и др.), веществам, применяемым с пищей (сильный мутаген гидразин содержится в больших количествах в съедобных грибах, эстрагон и пиперин в черном перце; множество веществ, обладающих генотоксическими свойствами, образуется при кулинарной обработке жира и т.д.). Значительный генетический риск возникает при длительном употреблении человеком молока и мяса животных, в кормах которых преобладают травы, содержащие много мутагенов (например, люпин).
Группу экзогенных физических мутагенов составляют все виды ионизирующей радиации (α-, β-, γ-, рентгеновские лучи), ультрафиолетовое излучение. Продуцентами биологических экзогенных мутагенов являются вирусы кори, краснухи, гепатита.
Эндогенные мутагены также могут быть химической (Н2О2, перекиси липидов, свободные радикалы) и физической (К40, С14, родон) природы.
Различают также истинные и косвенные мутагены. К числу последних относятся соединения, которые сами в обычном состоянии не оказывают повреждающего действия на генетический аппарат, однако, попав в организм, в процессе метаболизма приобретают мутагенные свойства. Например, некоторые широко распространенные азотсодержащие вещества, (нитраты азотистых удобрений), преобразуются в организме в весьма активные мутагены и канцерогены (нитриты).
Роль дополнительных условий в этиологии наследственных заболеваний в одних случаях весьма существенна (если развитие наследственной болезни, клиническое ее проявление сопряжено с действием определенных «проявляющих» факторов среды), в других менее значима, ограничивается лишь влиянием на экспрессивность болезни, не связанной с действием каких-либо специфических факторов среды.
Мутации бывают трех видов: генные, хромосомные, геномные.
Генные мутации (точечные мутации). Причиной генных мутаций является изменение последовательности нуклеотидов в ДНК, например, добавки, нехватки или перестановки нуклеотидов. Чаще мутирует рецессивный ген, т.к. он неустойчив к неблагоприятным условиям. Такие мутации не проявляются в первом поколении, а накапливаются в генофонде, образуя резерв наследственной изменчивости. Генные мутации подвергаются репарации, т.е. удалению мутации гена и восстановлению поврежденной ДНК. Такие мутации самые частые и изменяют фенотип незначительно.
Хромосомные мутации. Причиной хромосомных мутаций является нарушение структуры хромосомы под действием мутагенных факторов. Различают:
1. нехватки:
1.1. концов хромосом
1.2. середины хромосом (делеции)
2. удвоение (добавки) участков хромосом - дупликации
3. повороты участка хромосомы на 180о - инверсии
4. перемещение участка внутри хромосомы - транспозиции
5. обмен участками между двумя разными хромосомами - транслокации
Такие мутации сильно изменяют фенотип, т.к. изменяется много генов, не накапливаются в генофонде, т.к. у них очень высокая летальность. Хромосомные мутации могут так же быть материалом для естественного отбора и селекции.
Геномные мутации. Причиной геномных мутаций является изменение числа хромосом в клетке. Они вызывают очень сильные изменения в фенотипе, всегда проявляются в первом поколении.
Различают три вида геномных мутаций: полиплоидия, гетероплоидия, гаплоидия.
Полиплоидия - это увеличение числа хромосом в геноме клетки, кратное гаплоидному набору хромосом, например, 3n, 4n, 5n,…,120n. Причиной таких мутаций является разрушение веретена-деления в мейозе гаметогенеза, приводящая к образованию полиплоидных гамет и слиянию их в разных сочетаниях. Есть два вида полиплоидии:
1) четная (4n, 6n, 8n…)
2) нечетная (3n, 7n, 9n…) - не образуют гамет, не размножаются, нет в природе.
Полисомия по половым хромосомам.
Трисомия - Х (синдром Трепло Х) кариотип(47, ХХХ)- известны только у женщин, частота синдрома 1: 700 (0,1%).Нерезкие отклонения в физическом развитии, нарушение функций яичников, преждевременный климакс, снижение интеллекта (у части больных признаки могут не проявляться).
Тетрасомия (48, ХХХХ) - приводит к умственной недостаточности в разной степени.
Пентасомия (49, ХХХХХ) - всегда сопровождается тяжелыми поражениями организма и сознания.
Моносомия - Х (синдром Шершевского-Тернера) кариотип 45, ХО - единственная Моносомия, совместимая с жизнью человека (45, YО-летальны), частота 1:4000, наблюдается только у особей женского пола.
Синдром Клайнфельтера - встречается только у мужчин в двух формах: Полисомия по Х-хромосоме и Полисомия по Y-хромосоме. Больные с кариотипом 47, ХХY-мужчины с женоподобного сложения (развита грудь, женский голос, длинные ноги, евнуховидный тип сложения), недоразвиты семенники, бесплодны, психически нормальны, но болтливы. Больные с кариотипом 47, ХYY-нормальные мужчины, высокие, умственно и психически здоровы, однако асоциальные, склонные к агрессии и неадекватному поведению. Синдром Клайнфельтера страдают только женщины.
Моносомии по всей Х-хромосоме или какой-то её составной части, которая лежит в основе полового недоразвития у женщин. Суммарная частота Х-моносомии составляет 0,7:1000 новорождённых девочек.
Гетероплоидия - это изменение числа отдельных хромосом в геноме клетки, не кратное гаплоидному набору хромосом. Причина - разрушение отдельных нитей веретена-деления, образование гетероплоидных гамет и слияния их в разных сочетаниях. Трисомия-21 (болезнь Дауна) - причина патологии-трисомия по 21 хромосоме.
Трисомия-12 (синдром Патау) кариотип 17(+13). Частота 1:14 500. Признаки: глухота, аномалии сердца и почек, полидактия и сращение пальцев, умственная отсталость, отсутствие глаз, расщепление неба. Продолжительность жизни таких детей не более года.
Трисомия-18 (синдром Эдвардса) причина патологии-трисомия по 18 хромосоме. Частота 1:4500 - множественные пороки многих органов, умственная отсталость, недоразвитие нижней челюсти, аномалии черепа, кистей, ушей. Смерть наступает до 2-3 месяцев.
Трисомии описаны еще для 8, 9, 14, 22 аутосом (единичные случаи, все они летальны еще при внутриутробном развитии); описаны так же случаи аутосомные тетрасомий и пентасомий, но они тоже летальны.
Гаплоидия - это уменьшение числа хромосом в геноме клетки в 2 раза. Осуществляется при партеногенезе (образование организма из яйцеклетки без оплодотворения ее сперматозоидом). Люди с такой мутацией бесплодны.
Частота мутаций. Самые частые мутации - это генные. Один ген мутирует раз в 40 тысяч лет, но генов миллионы, поэтому 5-10% генов - мутантны.
Факторы, вызывающие геномные и хромосомные заболевания. Решающим фактором в проявлении хромосомного заболевания является возникновение в гаметах или зиготе на первых этапах её дробления хромосомного нарушения.
Фактором, провоцирующим хромосомное нарушение может быть мутагенный фактор физической, химической или биологической природы, действующей в окружающей среде. Иногда мутагенами могут выступать и факторы эндогенного происхождения. Это подтверждают наблюдения за повышенной частотой хромосомных аберраций в организмах при нарушении обмена витамина В12 при некоторых аутоиммунных состояниях. Однако в каждом конкретном случае заболевания выделить мутогенный фактор практически не удаётся и поэтому вернее всего предположить, что такие геномные или хромосомные мутации спонтанны, а не индуцированы.
Возникновение хромосомных болезней зависит от возраста, физического здоровья родителей и других факторов. Учёт этих факторов важен для правильного прогнозирования здоровья потомства. Риск иметь ребёнка с трисомией 13, 18 или 21 для женщин в возрасте 40 лет и старше в несколько раз выше, чем у женщин в возрасте 23-25 лет. Механизм такого влияния возраста не выяснен. Влияние возраста матери может быть и обратным: Х-хромосомия чаще встречается у молодых матерей. На примере болезни Дауна обоснована разная роль женского и мужского организмов в рождении детей с трисомией 21: не расхождение хромосомы 21 в мейозе у женщин встречается в 3 раза чаще, а в первом мейотическом делении в 5 раз чаще, чем у мужчин. Если судить по частоте передачи хромосомно несбалансированных гамет от носителей сбалансированных перестроек, между мужчинами и женщинами также имеется существенная разница. Ещё одним внутренним фактором, влияющим на возникновение хромосомного заболевания, является наследственное предрасположение (семейное предрасположение).
В семьях, имевших ребёнка хромосомной болезнью при кариотипически нормальных родителях, повторный риск рождения ребёнка с хромосомной патологией хоть и незначителен, но повышен. Известно много подобных случаев, но основные причины остаются до сих пор неясными. Поскольку из экспериментальной цитогенетики известно, что стадии мейоза, включая расхождения хромосом, находятся под генетическим контролем, можно предполагать, что предрасположение к повторному возникновению гамет с численным дисбалансом хромосомного набора также является генетическим.
©2015-2019 сайт
Все права принадлежать их авторам. Данный сайт не претендует на авторства, а предоставляет бесплатное использование.
Дата создания страницы: 2018-01-08
В настоящее время общепризнанно, что причиной болезней наследственного генеза является действие факторов, способных изменить, причем необратимо, генетический код наследственной информации, т.е. вызвать мутации. Мутацию можно определить как изменение наследственного аппарата, приводящее к появлению нового признака, закрепляющегося в генотипе и способного передаваться в последующие поколения. Особенностью мутации является точное воспроизведение в длительном ряду клеточных поколений, практически независимо от условий среды, в которых происходит онтогенез.
Мутации постоянно обнаруживаются в природе с определенной частотой относительно близкой у различных видов живых организмов. Примерно каждый десятый индивид является носителем новой мутации. Правда, большинство этих мутаций находится в рецессивном состоянии, увеличивая лишь скрытую, потенциальную изменчивость, характерную для организмов любого вида. В живой природе именно наследственная, в основном мутационная изменчивость определяет процесс эволюции организмов, дает огромный простор для действия естественного отбора - главнейшего фактора эволюции.
Мутагенной активностью в зависимости от силы и продолжительности действия обладают очень многие факторы окружающей среды. К числу наиболее активных мутагенов относятся:
1. Физические факторы - ионизирующая радиация, УФЛ, хроническая гипоксия, перегревание.
2. Химические - перекись водорода, альдегиды и кетоны, азотная кислота и ее соли, соли тяжелых металлов и алкилирующие соединения, пищевые красители, инсектициды, гербициды, алкоголь и никотин, цитостатики, ингибиторы синтеза ДНК, лекарства: антибиотики, циклофосфамид, митомицин С и т.д.
3. Биологические - вирусы.
4. Некоторые нарушения в самом организме: нарушения обмена витамина В 12 , аутоиммунные заболевания, ошибки репликации.
Из всех мутагенов наиболее серьезны именно химические, поскольку они действуют направленно на один и тот же ген, зачастую приводя к профпатологии, например, выхлопные газы транспортных средств, нитросоединения (супермутагены, способные встраиваться в молекулу ДНК).
По данным В.Д. Москаленко этанол не нарушает прямо генетический аппарат, но повышает его чувствительность к другим, до этого даже безобидным веществам. У женщин-алкоголичек во время беременности в тканях зародыша активно разрушается фолиевая кислота - нарушается равновесие ЦНС. Ферменты плода, разрушающие алкоголь в 10 раз менее активны, чем у взрослого и токсический эффект этанола выражается угнетением белково-синтетических процессов с последующим развитием «алкогольного синдрома плода» (больные дети более похожи друг на друга, чем на родителей). Алкоголизм - болезнь с наследственной предрасположенностью (у монозигот конкордантность 60%, у дизигот - 30%).
Все еще продолжающееся загрязнение окружающей среды (биосферы) является общемедицинской и общебиологической проблемой. Загрязнение биосферы способствует возникновению различных соматических заболеваний и вызывает изменения в генетическом аппарате, в результате чего в человеческой популяции возрастает число наследственных заболеваний. Этот факт вызывает озабоченность ученых всего мира, общественности и правительств. Отечественный генетик Н.П.Дубинин (1977) подчеркивал, что в современных условиях теория мутации приобретает жизненно важное значение: отрицательные эффекты от загрязнения начинают проявляться уже и сейчас и характер взаимоотношений человека с окружающей средой все менее допускает нерегулируемые воздействия.
Установлен факт генетической адаптации. Вероятность ее тем больше, чем многочисленнее популяция, чем более выражена способность к размножению. Примером генетической адаптации может служить возникновение устойчивых форм микробов к действию бактериостатических препаратов, появление устойчивых к ядохимикатам насекомых и т.д. Для человека фактор генетической адаптации большого значения не имеет ввиду низкой потенции к размножению и значительного срока до полового созревания, что увеличивает вероятность компенсации отрицательной мутации в герменативных клетках положительными мутациями. В целом увеличение мутагенности среды отрицательно сказывается на человеческой популяции. По мнению Н.П.Дубинина, существенным буфером в этом отношении, задерживающим рост наследственных заболеваний у людей, является постоянное смешение различных их групп. Вероятно также, что определенную роль играет и возрастание культурно-гигиенических навыков.
Очень большую опасность представляет повышение уровня радиационного фона планеты. По мнению многих ученых это повышение может увеличить число мутаций и соответственно наследственных заболеваний. Загрязнение атмосферы в сочетании с курением привело в последнее время к увеличению заболеваемости раком легких, что тесно связано с содержанием в табачном дыме канцерогенов, в основном бензпирена. Особую тревогу вызывает возросшее число курящих женщин в связи с отрицательным действием на половые клетки плода и проявлением отрицательного результата в третьем поколении. Передача в потомство мутагенных и канцерогенных влияний от матери трансплацетарно и через молоко имеет место и при употреблении в пищу больших количеств копченостей, приготовленных традиционными способами, жареных продуктов, а также при контакте матерей с другими бытовыми и производственными факторами.
Патогенез наследственных заболеваний.
Проявление генов опосредуется через процессы регуляции белковосинтетических процессов. В цепи ген-признак протекают сложные процессы, зависящие от многих факторов. Одни только структурные гены, непосредственно отвечающие за синтез белка, не в состоянии обеспечить детерминацию развития. В процессе обмена веществ одновременно имеет место активация синтеза не одним, целой группой ферментов, обеспечивающих последовательность определенной цепи реакций, поскольку каждый фермент связан со своим геном структурно-функциональной организации.
Согласно процессу генетической регуляции синтеза белка деятельность структурного гена находится под контролем гена-оператора, активность которого, в свою очередь, определяется геном-регулятором, продуктом длительности которого является белок-репрессор, способный связываться с тем или иным веществом, образовавшимся в клетке в процессе обмена. При этом, в зависимости от характера вещества, с которым связывается репрессор, возможно двоякое его действие на оперон: с одной стороны - тормозящее, с другой, если подавляющее влияние репрессора устраняется (связь с веществом) - начинается деятельность соответствующего оперона - активация синтеза.
Можно предполагать, что определенные изменения контролирующих генов наряду с мутациями структурных ответственны за возникновение генетически обусловленных болезней. Кроме того, в ряде случаев средовые факторы нарушают реализацию действия нормального гена, т.е. наследственную информацию. Отсюда появляется основание для утверждения, что в ряде случаев заболевания являются связанными не столько с патологией регуляции наследственной информации, сколько с патологией ее реализации.
В условиях эксперимента есть возможность заблокировать рецепторное поле клетки - мишень для действия стероидных гормонов с помощью, например, анилиновых красителей. В связи с этим происходит снятие регулирующего влияния гормонов и нарушение синтеза белка - нарушается реализация действия нормального гена.
Указанный механизм демонстративен при тестикулярной феминизации - заболевании, при котором формируется псевдогермафродит с наружными гениталиями по женскому типу (внутренние половые органы отсутствуют). При генетическом обследовании выявляется мужской набор половых хромосом, половой хроматин в клетках слизистой отсутствует. Патогенез страдания связан с первичной андрогеноустойчивостью органов-мишеней.
Один и тот же мутантный ген у разных организмов может проявить свой эффект различным образом. Фенотипическое проявление гена может варьировать по степени выраженности признака. Это явление связано с экспрессивностью гена - степенью выраженности действия в фенотипическом отношении. Один и тот же признак может проявляться у одних и не проявляется у других особей родственной группы - это явление называется пенетрантностью проявления гена - % особей в популяции, имеющих мутантный фенотип (отношение числа носителей патологического признака к числу носителей мутантного гена). Экспрессивность и пенетрантность характеризуют фенотипические проявления гена, что обусловлено взаимодействием генов в генотипе и различной реакцией генотипа на средовые факторы. Пенетрантность отражает гетерогенность популяции не по основному гену, определяющему конкретный признак, а по модификаторам, создающим генотипическую среду для проявления гена. К модификаторам относят простагландины, активные метаболиты, биоактивные вещества различного происхождения.
По характеру изменений генома выделяют следующие мутации:
1. Генные - связанные с одной парой нуклеотидов в полипептидной цепи ДНК (цитологически невидимые изменения).
2. Хромосомные - на уровне отдельной хромосомы (делеция - фрагментация хромосом, приводящая к утрате ее части; дупликация - удвоение участка, перестройки хромосом, обусловленные изменением групп сцепленных генов внутри хромосом - инверсия; перемещение участков - инсерция и др).
3. Геномные - а) полиплоидия - изменение числа хромосом, кратное гаплоидному набору; б) анэуплоидия (гетероплоидия) - некратное гаплоидному набору.
По проявлению в гетерозиготе:
1. Доминантные мутации.
2. Рецессивные мутации.
По уклонению от нормы:
1. Прямые мутации.
2. Реверсии (часть из них – обратные, супрессорные).
В зависимости от причин, вызвавших мутации:
1. Спонтанные
2. Индуцированные
По локализации в клетке:
1. Ядерные
2. Цитоплазматические
По отношению к особенностям наследования:
1. Генеративные, происходящие в половых клетках
2. Соматические
По фенотипу (летальные, морфологические, биохимические, поведенческие, чувствительности к повреждающим агентам и др.).
Мутации могут изменить поведение, касаться любых физиологических особенностей организма, вызывать изменение какого-либо фермента и, конечно, затрагивать строение особи. По влиянию на жизнеспособность мутации могут быть летальными и полулетальными, снижающими в большей или меньшей степени жизнеспособность организма. Могут быть практически нейтральными в данных условиях, прямо не влияющими на жизнеспособность и, наконец, хотя и редко, мутации, которые уже при возникновении оказываются полезными.
Итак, в связи с этим, согласно фенотипической классификации выделяют:
1. Морфологические мутации, при которых отмечается преимущественно изменение роста и формирования органов.
2. Физиологические мутации - повышающие или понижающие жизнедеятельность организма, полностью или частично тормозящие развитие (полу- и летальные мутации). Существует понятие о летальных генах. Такие гены (обычно в гомозиготном состоянии) или ведут к летальному исходу, или увеличивают его вероятность в раннем эмбриогенезе, или в раннем постнатальном периоде. В большинстве случаев конкретная патология пока не выявлена.
3. Биохимические мутации - мутации, тормозящие или изменяющие синтез определенных химических веществ в организме.
Приведенные принципы классификации дают возможность систематизировать наследственные болезни по характеристике генетического дефекта.
Классификация форм наследственной патологии .
Наследственность и среда играют роль этиологических факторов при любом заболевании, хотя и с разной долей участия. В связи с этим выделяют следующие группы наследственных болезней:
1) собственно наследственные болезни, в которых этиологическую роль играет изменение наследственных структур, роль среды заключается лишь в модификации проявлений заболевания. В эту группу входят моногеннно обусловленные болезни (фенилкетонурия, гемофилия, ахондроплазия), а также хромоомные болезни.
2) экогенетические заболевания, которые также являются наследственными, обусловленными патологическими мутациями, однако для их проявления необходимо специфическое воздействие среды. Например, серповидноклеточная анемия у гетерозиготных носителей при пониженном парциальном давлении кислорода; острая гемолитическая анемия у лиц с мутацией в локусе глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы под влиянием сульфаниламидов.
3) в этой группе многие распространенные заболевания, особенно у пожилых – гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, язвенная болезнь желудка. Этиологическим фактором в их возникновении является средовое воздействие, однако его реализация зависит от индивидуальной генетически детерминируемой предрасположенности организма, в связи с чем эти болезни называют мультифакториальными или болезнями с наследственным предрасположением.
С генетической точки зрения наследственные болезни делят на генные и хромосомные. Генные болезни связаны с генными мутациями и далее по количеству затронутых генов выделяют моногенные и полигенные болезни. Выделение моногенных болезней основывается на их сегрегации в поколениях по закону Менделя. Полигенные – болезни с наследственным предрасположением, поскольку предрасположенность является многофакторной.
Хромосомные болезни – большая группа патологических состояний, основные проявления которых составляют множественные пороки развития и которые определяются отклонениями в содержании хромосомного материала.
Деление наследственных болезней на эти группы не формально. Генные болезни передаются из поколения в поколение без изменений, в то время как большинство хромосомных болезней вообще не передаются, структурные перестройки передаются с дополнительными перекомбинациями.
Генные болезни.
Ген может мутировать, приводя к изменению или полному отсутствию белка. В связи с этим выделяют отдельные формы генных болезней. Так, нарушение синтеза структурного белка ведет к возникновению пороков развития (синдактилия, полидактилия, брахидактилия, ахондроплазия, микроцефалия и т.д.), нарушение со стороны транспортного белка приводит к функциональным болезням (болезни зрения, слуха и др.), ферментопатии - с нарушением белков – ферментов.
По аутосомно-доминантному типу наследуется около 900 болезней: полидактилия, синдактилия и брахидактилия, астигматизм, гемералопия, анонихия, арахнодактилия и ахондроплазия.
При аутосомно-рецессивном типе наследования признак проявляется только у особей гомозиготных по данному гену, т.е. когда рецессивный ген получен от каждого родителя. По этому типу наследуется более 800 заболеваний, основная группа – ферментопатии (фенилкетонурия, алкаптонурия, амавротическая идиотия, галактоземия, мукополисахаридозы), различные виды глухоты и немоты.
Выделено также и неполное доминирование. Такой тип наследования показан для эссенциальной гиперхолестеринемии: соответствующий ген в гетерозиготном состоянии определяет лишь предрасположенность к гиперхолестеринемии, в гомозиготном же состоянии он приводит к наследственной форме патологии холестеринового обмена – ксантоматозу.
Наследование в связи с полом имеет ряд особенностей. Х и Y –хромосомы имеют общие (гомологичные) участки, в которых локализованы гены, наследуемые одинаково как у мужчин, так и у женщин. Например, пигментная ксеродерма, спастическая параплегия, эпидермальный буллез. Негомологичный участок Y-хромосомы (голандрическое наследование) содержит гены перепонок между пальцами и волосатых ушей с передачей только сыновьям.
Негомологичный участок Х-хромосомы (рецессивные для женщин и доминантные для мужчин в силу гемизиготности) содержит гены гемофилии, агаммаглобулинемии, несахарного диабета, дальтонизма, ихтиоза. К числу доминантных, полностью сцепленных с полом по Х-хромосоме (с ее негомологичным участком) относятся гипофосфатемический рахит, отсутствие резцов в челюстях. Выявлена также возможность передачи наследственных признаков через цитоплазму яйцеклетки (плазмогены) только через мать – слепота в результате атрофии зрительных нервов (синдром Лебера).
Хромосомные болезни отличаются от других наследственных заболеваний тем, что они за редким исключением ограничиваются распространением в пределах одного поколения в связи с полным отсутствием плодовитости у носителей. Тем не менее, хромосомные болезни относятся к группе наследственных, так как они обусловлены мутацией наследственного вещества в половых клетках одного или обоих родителей на хромосомном или геномном уровне. Клинически эти заболевания проявляются тяжелыми нарушениями психики в сочетании с рядом дефектов соматического развития. Хромосомные болезни встречаются в среднем с частотой 1: 250 новорожденных. У 90% эмбрионов с аномалиями хромосом происходит нарушение хромосомного баланса и большая часть прекращает свое развитие на ранних стадиях.
Факторы, ведущие к хромосомным аномалиям, по-видимому, общие:
1. Возраст матери. По сравнению со средним возрастом (19-24) у женщин после 35 лет вероятность рождения детей с хромосомными аномалиями возрастает в 10 раз, после 45 лет - в 60 раз. В отношении возраста отцов данных почти нет. Влияние возраста может быть и обратным, например, синдром Шерешевского-Тернера чаще появляется у детей молодых матерей.
2. Ионизирующая радиация - поскольку все виды ионизирующего излучения вызывают хромосомные аберрации в зародышевых и соматических клетках.
3. Вирусные инфекции - корь, краснуха, ветряная оспа, опоясывающий лишай, желтая лихорадка, вирусный гепатит, токсоплазмоз.
Хромосомные болезни в своей основе могут иметь либо структурные, либо числовые нарушения как со стороны аутосом, так и хромосом половых клеток.
1. Структурные нарушения аутосом: 5р - утрата короткого плеча (делеция) - синдром «кошачьего крика» - название обусловлено сходством плача ребенка с кошачьем мяуканьем. Это связано с нарушениями ЦНС и с нарушением гортани. Для синдрома характерны также микрогнатия, синдактилия. Отмечается понижение сопротивляемости к инфекциям, поэтому больные погибают рано. Выявляются различные пороки развития (аномалии сердца, почек, грыжи). Встречаются и другие хромосомные аберрации типа делеций: синдромы 4р, 13р, 18р и 18q, 21р, 22q. Транслокации могут быть несбалансированными, что приводит к патологическим состояниям их носителей и сбалансированными - фенотипически не проявляющимися. Структурные нарушения со стороны половых хромосом описаны при синдроме Шерешевского-Тернера со стороны единственной Х-хромосомы (р, q, r, изохромосомы р и q).
2. Числовые нарушения. Аномалии крупных хромосом 1-12 пары обычно летальны. Достаточная жизнеспособность имеет место при трисомии по 21 паре, аномальных половых хромосом и частичных аномалиях. Нуллисомия - отсутствие пары - нежизнеспособность. Моносомия - жизнеспособность только при синдроме ХО. Полиплоидии обычно летальны. Трисомия по 13 паре - синдром Патау - характеризуется множественными пороками головного мозга, сердца, почек, (дети погибают обычно на 3-4 месяце жизни). Трисомия по 18 паре - синдром Эдвардса - множественные дефекты жизненноважных органов, до 1 года обычно доживают не более 7% больных. Транслокационная форма болезни Дауна выражается переносом лишней хромосомы с 22, 4, 15 на 21 пару. Числовые нарушения по половым хромосомам встречаются в виде синдрома Клейнфельтера - ХХУ и его вариантах (ХХХУ, ХХХХУ), характеризуется снижением интеллекта и гипогонадизмом. Известны синдромы ХХХ и варианты, а также ХУУ - в этом случае добавочная У-хромосома влияет больше на поведение, чем на интеллект. Больные агрессивны, отличаются неправильным, даже криминальным поведением.
Явление мозаичности связано с разными видами соотношения нормальных и аномальных клеток. В этом случае - промежуточное положение между здоровыми и больными (стертые в клиническом отношении формы).
Важным методом предупреждения хромосомных болезней является планирование семьи. Так, в частности, идеальным условием считается зачатие в день овуляции. Также, за 1 месяц до зачатия не должно быть воздействия мутагенов (химических – их основной источник производство; физических – рентгеновское облучение в диагностических или лечебных целях). Особенно опасны вирусные инфекции и соответственно рекомендуется зачатие только спустя 6 месяцев после инфекции. Важно также повышенное введение витаминов – А, С, Е, фолиевой кислоты, микроэлементов – Са, Мg, Zn.
Важна также пренатальная диагностика: проводятся скриннинговые обследования с 16 недели оценка a-фетопротеина, при показаниях также амниоцентез, кариограмма, хориондиагностика.
Врожденные-заболевания, проявляющиеся сразу после рождения.Могут быть и наследственными и ненаследственными – обусловленными действием неблагоприятных факторов среды на развивающийся плод в период беременности и не затрагивающие его генетический аппарат.
Наследственные -в основе кот лежат структурные изменения в генетическом материале.
Механизмы развития наследственной патологии.
Генные изменения характеризуются трансформацией структуры гена, т.е. молекулярной организации участка ДНК, включающего азотистые основания (например, замена одного основания на другое или изменение их последовательности). Генные мутации могут возникать также вследствие нарастания числа триплетных повторов нуклеотидов до предела, свыше того уровня, который протекает без изменения фенотипа.
Такая экспансия определенных триплетов приводит к нарушению работы генов («динамические» мутации).
Хромосомные изменения характеризуются трансформацией структуры хромосом, что нередко обнаруживается при раздельном их морфологическом анализе. Хромосомные аберрации проявляются делецией (отрыв участка хромосомы), инверсией (поворот участка хромосомы), транслокацией (перемещением участка в другое место той же или другой хромосомы), фрагментацией хромосомы и другими явлениями.
Геномные изменения характеризуются отклонением от нормы числа хромосом, что проявляется уменьшением или увеличением их количества. Хромосомные и геномные мутации лежат в основе большой группы наследственных заболеваний, получивших название «хромосомные болезни».
В соответствии с закономерностями передачи информации в клетке (ДНК- РНК - белок) появление мутированного гена может приводить к снижению (утрате) синтеза белка, появлению патологического белка, неспособного выполнять ту или иную функцию, или дерепрессии гена и появлению эмбрионального белка.
Мед. генетика - раздел генетики, изучающий наследственность и изменчивость человека под углом зрения патологии.
Задачи:
1. Изучение наследственных форм патологии:
Этиологии, патогенеза
Характера течения
Совершенствования диагностики
Разработка методов лечения и профилактики
2. Изучение наследственной предрасположенности и резистентности к наследственным заболеваниям.
3. Изучение мутаций и антимутагенеза.
4. Изучение роли наследственности в процессах компенсации и декомпенсации.
5. Изучение общебиологических и теоретических вопросов медицины: малигнизация, тканевая несовместимость и др.
Фенокопии - изменения признаков организма под влиянием факторов внешней Среды в период эмбрионального развития, по основным проявлениям, сходные с наследственной патологией.
Причины фенокопий:
1. Кислородное голодание плода.
2 Болезнь матери при беременности.
3. Психическая травма у беременной.
4. Эндокринные заболевания у беременной.
5. Питание беременной (недостатки С, В, Р, РР вит., Со, Са, Fe).
6. Лекарственные препараты при беременности (антибиотики, сульфаниламиды).
Отдельные гены, хромосомы и геном в целом постоянно претерпевают разнообразные изменения. Хотя существуют механизмы репарации (восстановления) ДНК, часть повреждений и ошибок сохраняется. Изменения в последовательности и числе нуклеотидов в ДНК обозначают как мутации.
IМутации - инициальное звено патогенеза наследственных заболеваний.
В широком смысле термином «мутация» обозначают любые изменения генетического материала (пара нуклеотидов, ген, аллели, хромосомы, ядерный и митохондриальный геном). В узком значении термин «мутация» соотносят с изменениями на уровне гена, то есть генные мутации. Мутагены - причины мутаций - факторы химической, физической или биологической природы. Мутагенез (мутационный процесс) - изменения, приводящие к возникновению мутаций. Различают генные, хромосомные и геномные мутации.
Мутации обнаруживают как в соматических клетках (фенотипически проявляются только в мутировавшей клетке или её потомстве), так и в половых клетках. Последние потенциально могут быть переданы по наследству и проявляться в фенотипе потомства, в том числе и в виде наследственных заболеваний.
Этиология и патогенез наследственных болезней
Генные мутации
♦ По характеру изменений гена различают делеции, дупликации, инверсии, вставки, транзиции, миссенс- и нонсенс-мутации.
♦ По последствиям генных мутаций их классифицируют на нейтральные, регуляторные и динамические.
Хромосомные мутации (аберрации) характеризуются изменением структуры отдельных хромосом. Последовательность нуклеотидов в генах обычно не меняется, но изменение числа или положения генов при аберрациях может привести к генетическому дисбалансу.
Различают внутрихромосомные, межхромосомные и изохромосомные аберрации.
Изменения генома. Геномные мутации характеризуются изменением числа отдельных хромосом (моносомии и полисомии) или их гаплоидного набора (анеуплоидии и полиплоидии).
Мутагены классифицируют по происхождению (источнику) на эндогенные и экзогенные, а по природе на физические, химические и биологические.
♦ Экзогенные мутагены. К ним относятся многочисленные факторы внешней среды (например, радиационное излучение, алкилирующие агенты, окислители, многие вирусы).
♦ Эндогенные мутагены образуются при жизнедеятельности организма (например, свободные радикалы).
♦ Физические мутагены - ионизирующее излучение и температурный фактор.
♦ Химические мутагены - сильные окислители или восстановители (например, нитраты, нитриты, активные формы кислорода), алкилирующие агенты, пестициды (например, гербициды, фунгициды); некоторые пищевые добавки (например, ароматические углеводороды, цикламаты), продукты переработки нефти, органические растворители, лекарственные средства (например, цитостатики, содержащие ртуть средства, иммунодепрессанты).
♦ Биологические мутагены - вирусы (например, кори, краснухи, гриппа и др.); Аг некоторых микроорганизмов, транспозоны, онкогены.
Частота мутаций. Средняя частота возникновения мутаций в структурных локусах оценена в пределах от 10 -5 до 10 -6 на одну гамету за каждое поколение. Весь геном содержит 3х10 9 пар оснований, около 23 тыс. генов. Следовательно, каждое последующее поколение приобретает несколько десятков мутаций. В Каталоге наследственных заболеваний человека OMIM перечислено около 7000 моногенных болезней (вызываемых мутациями конкретного гена). Для значительного числа пора- жённых генов идентифицированы разные аллели, количество которых для некоторых болезней достигает десятков и сотен.
Наследственные формы патологии
Для наследственных форм патологии приняты определения, перечисленные ниже.
Наследственные - болезни, причиной которых является генная, хромосомная или геномная мутация. Они, как правило (но не всегда) передаются от родителей потомкам.
Генные - болезни, вызываемые генными мутациями.
Хромосомные - болезни, возникающие вследствие хромосомных
и геномных мутаций.
Болезни с наследственной предрасположенностью (мультифактори-
альные, многофакторные) - болезни, развивающиеся в результате взаимодействия определённых комбинаций аллелей разных локусов и воздействий факторов окружающей среды.
Генетические болезни соматических клеток: злокачественные ново-
образования (изменения в генетическом материале являются этиологическими для злокачественного роста) и врождённые пороки, развившиеся вследствие мутаций.
Семейные - болезни, наблюдающиеся у двух и более членов семьи в одном или нескольких поколениях. Термин применяют для нозологических единиц, когда с высокой степенью вероятности подозревают их наследуемую природу, но наличие генетического дефекта не установлено.
Врождённые - болезни, проявившиеся при рождении (они могут
быть наследственными и ненаследственными).
Врождённый порок развития - морфологический дефект органа, части его или большой области тела, возникший в результате нарушенного органогенеза. Врождённые пороки развития могут быть наследственными и приобретёнными (под действием тератогенов во внутриутробном периоде).
ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ
Типы наследования. Для любого моногенного заболевания существенной характеристикой является тип наследования: аутосомно-доминант- ный, аутосомно-рецессивный, сцепленный с хромосомой X (доминантный и рецессивный), голандрический (сцепленный с хромосомой Y) и митохондриальный.
♦ При заболеваниях с рецессивным типом наследования фенотип гетерозиготы может не отличаться от нормы (т.е. иметь слабые проявления заболевания или не иметь их).
♦ При заболеваниях с доминантным типом наследования пациенты в гетерозиготном состоянии имеют практически ту же клиническую картину, что и в гомозиготном состоянии, но проявления болезни у гомозигот тяжелее.
Аутосомно-доминантный тип наследования
Примеры: синдром Марфана, гемоглобиноз M, хорея Хантингтона, полипоз толстой кишки, семейная гиперхолестеринемия, нейрофиброматоз, полидактилия. Родословная с аутосомно-доминантным типом наследования (синдром Марфана в 5 поколениях) представлена на рис. 3-1А.
Рис. 3-1. Родословные с разными типами наследования заболеваний. А - аутосомно-доминантный; Б - аутосомно-рецессивный; В - доминантный Х-сцепленный; Г - рецессивный Х-сцепленный. Римские цифры - поколения. Кружок - пол женский, квадрат - пол мужской, тёмный кружок или квадрат - больной, наискось перечёркнутый тёмный кружок или квадрат - умерший больной. Стрелкой указан пробанд - больной или носитель изучаемого признака.
Особенности наследования: ❖ один из родителей пациента, как правило, болен; ❖ выраженность и количество проявлений зависят от действия факторов среды; ❖ частота патологии у лиц мужского и женского пола одинакова; ❖ в каждом поколении имеются больные (так называемый вертикальный характер распределения болезни); ❖ вероятность рождения больного ребёнка равна 50% (независимо от пола ребёнка и количества родов); ❖ непоражённые члены семьи, как правило, имеют здоровых потомков (поскольку не имеют мутантного гена).
Аутосомно-рецессивный тип наследования
Примеры: фенилкетонурия, адреногенитальный синдром, кожно-глазной альбинизм, галактоземия, гликогенозы, гиперлипопротеинемии, муковисцидоз. Родословная с аутосомно-рецессивным типом наследования (муковисцидоз в 4 поколениях) представлена на рис. 3-1Б. Особенности наследования: ❖ родители больного, как правило, здоровы; заболевание может обнаруживаться у других родственников (например, у двоюродных или троюродных братьев/сестёр больного);
❖ однообразные проявления болезни (в связи с высокой пенетрантностью); ❖ симптомы болезни обычно выявляются уже в детском возрасте; ❖ частота патологии у лиц мужского и женского пола равная; ❖ в родословной патология проявляется по горизонтали, часто у сибсов; ❖ заболевание отсутствует у единокровных (дети одного отца от разных матерей) и единоутробных (дети одной матери от разных отцов) братьев и сестёр; ❖ появление аутосомно-рецессивной патологии более вероятно при кровнородственных браках за счёт большей вероятности встречи двух супругов, гетерозиготных по одному и тому же патологическому аллелю, полученному от их общего предка.
Сцепленное с хромосомой X доминантное наследование
Примеры: одна из форм гипофосфатемии - витамин D-резистент- ный рахит, болезнь Шарко-Мари-Тута X-сцепленная доминантная, рото-лице-пальцевой синдром типа I. Родословная с доминантным X-сцепленным типом наследования витамин D-резистентного рахита в четырёх поколениях представлена на рис. 3-1В. Особенности наследования: ❖ поражение лиц мужского и женского пола;
❖ у мужчин более тяжёлое течение заболевания; ❖ передача больным мужчиной патологического аллеля только дочерям, но не сыновьям (сыновья получают от отца хромосому Y); ❖ передача больной женщиной заболевания и сыновьям, и дочерям с равной вероятностью.
Сцепленное с хромосомой X рецессивное наследование
Примеры заболеваний: гемофилия A, гемофилия B, дальтонизм, мышечная дистрофия Дюшенна-Беккера, болезнь Хантера (мукопо-
лисахаридоз типа II), гипогаммаглобулинемия брутоновского типа. Родословная с рецессивным X-сцепленным типом наследования (гемофилия A в 4 поколениях) представлена на рис. 3-1Г. Признаки заболевания: ❖ больные рождаются в браке фенотипически здоровых родителей; ❖ заболевание наблюдается исключительно у лиц мужского пола; ❖ матери больных - облигатные носительницы патологического гена; ❖ сын никогда не наследует заболевание от отца;
❖ у носительницы мутантного гена вероятность рождения больного ребёнка равна 25% (50% родившихся мальчиков - больные).
Голандрический, или сцепленный с хромосомой Y, тип наследования
Примеры: гипертрихоз ушных раковин, избыточный рост волос на средних фалангах пальцев кистей, азооспермия.
Особенности наследования: ❖ передача признака от отца всем сыновьям (только сыновьям, дочери никогда не наследуют признак от отца);
❖ «вертикальный» характер наследования признака; ❖ вероятность наследования для лиц мужского пола равна 100%;
Митохондриальное наследование
Примеры заболеваний («митохондриальные болезни»): атрофия зрительного нерва Лебера, синдромы Лея (митохондриальная миоэнцефалопатия), MERRF (миоклоническая эпилепсия), кардиомиопатия дилатационная семейная.
Особенности наследования: ❖ наличие патологии у всех детей больной матери; ❖ рождение здоровых детей у больного отца и здоровой матери (объясняется тем, что митохондриальные гены наследуются от матери).
ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ
Хромосомные болезни выявляются у новорождённых с частотой около 6:1000. Инициальное звено патогенеза - геномная или хромосомная мутация. Тяжесть нарушений обычно прямо коррелирует со степенью хромосомного дисбаланса: чем больше хромосомного материала вовлечено в аберрацию, тем раньше проявляется хромосомный дисбаланс в онтогенезе и тем значительнее нарушения физического и психического развития индивида.
Особенности: ❖ большинство геномных мутаций (полиплоидии, трисомии по крупным хромосомам [рис. 3-2], моносомии по аутосомам) летальны; ❖ мутации в гаметах приводят к развитию так называемых полных форм хромосомных болезней, когда изменения кариотипа выявляются во всех клетках организма; ❖ мутации в соматических клетках на ранних этапах эмбриогенеза приводят к развитию мозаи-
Рис. 3-2. Характеристика наиболее частых аутосомных трисомий
[по 4].
цизма: часть клеток организма имеет нормальный кариотип, а другая часть - аномальный.
Аномалии половых хромосом. Нарушение расхождения половых хромосом приводит к образованию аномальных гамет: у женщин - XX и 0 (в последнем случае гамета не содержит половых хромосом); у мужчин - XY и 0. При слиянии половых клеток в подобных случаях возникают количественные нарушения половых хромосом. При болезнях, вызванных дефицитом или избытком Х хромосом, нередко наблюдается мозаицизм.
Синдром Кляйнфелтера: ❖ Частота: 2-2,5 на 1000 новорождённых мальчиков. ❖ Кариотип: разнообразные цитогенетические варианты (47,XXY; 48,XXXY; 49,XXXXY и др.), но чаще встречается вариант 47,XXY. ❖ Проявления: высокий рост, непропорционально длинные конечности, отложение жира по женскому типу, евнухоидное телосложение, скудное оволосение, гинекомастия, гипогенитализм, бесплодие (в результате нарушения сперматогенеза, снижения продукции тестостерона и увеличения продукции женских половых гормонов), снижение интеллекта (чем больше в кариотипе добавочных хромосом, тем более выражено). ❖ Лечение мужскими половыми гормонами направлено на коррекцию вторичных половых признаков, но и после терапии больные остаются бесплодными.
Трисомия X - наиболее частый синдром из группы полисомий X; частота 1:1000 новорождённых девочек, кариотип 47,XXX; пол -
женский, фенотип женский; как правило, физическое и психическое развитие у женщин с этим синдромом не имеет отклонений от нормы.
Синдром Шерешевского-Тёрнера. ❖ Частота синдрома: 1:3000 но- ворождённых девочек ❖ Кариотип: 45,Х0, но встречаются и другие варианты. ❖ Проявления: низкий рост, короткая шея с избытком кожи или крыловидной складкой, широкая, часто деформированная грудная клетка, деформация локтевых суставов, недоразвитие первичных и вторичных половых признаков, бесплодие. ❖ Раннее лечение женскими половыми гормонами может оказаться эффективным.
БОЛЕЗНИ С НАСЛЕДСТВЕННЫМ ПРЕДРАСПОЛОЖЕНИЕМ
Болезни с наследственным предрасположением называют также многофакторными (мультифакториальными), так как их возникновение определяется взаимодействием наследственных факторов и факторов внешней среды. К болезням с наследственным предрасположением относятся ишемическая болезнь сердца (ИБС), гипертоническая болезнь, бронхиальная астма, психические заболевания, СД, ревматические болезни, язвенная болезнь желудка, врождённые пороки развития (ВПР) и многие другие. Болезни с наследственным предрасположением классифицируют - в зависимости от числа генов, определяющих предрасположенность, - на моногенные и полигенные.
Моногенные болезни с наследственным предрасположением детерминируются одним мутантным геном и возникают при действии конкретного и обязательного фактора внешней среды. Пример - непереносимость лактозы: при мутантной форме гена лактазы употребление молока приводит к развитию кишечного дискомфорта и поноса.
Полигенные болезни. Предрасположенность к развитию полигенных болезней детерминируется взаимодействием нормальных и изменён- ных (мутировавших) генов, хотя каждый из них по отдельности не приводит к развитию заболевания. Индивид с такой комбинацией генов под действием определённого фактора окружающей среды достигает «порога возникновения» болезни и заболевает.
Характеристика многофакторных болезней: ❖ наследование не отвечает менделевским закономерностям; ❖ патогенез зависит от «удельного вклада» генетических и средовых факторов; эта зависимость различна как для разных заболеваний, так и для каждого человека; ❖ характерно наличие большого числа клинических вариантов; ❖ наблюдается более высокая конкордантность по заболеванию у монозиготных близнецов в сравнении с дизиготными.
Врождённые пороки развития
Аномалии развития (в том числе врождённые пороки - ВПР) и их причины изучает тератология. Распространённость ВПР составляет 2-3% от общего количества родившихся живыми детей.
Типы ВПР. В зависимости от времени воздействия повреждающих факторов выделяют гаметопатии, бластопатии, эмбриопатии и фетопатии.
♦ Гаметопатии - результат воздействия на половые клетки (в основе лежат мутации в половых клетках).
♦ Бластопатии - следствие поражения бластоцисты - зародыша первых 15 сут после оплодотворения (до завершения формирования зародышевых листков). Результатом бластопатий являются двойниковые пороки (сросшиеся близнецы), циклопия (наличие одного или двух слившихся глазных яблок в единственной орбите по срединной линии лица).
♦ Эмбриопатии - результат воздействия тератогенного фактора на эмбрион в период с 16-го дня до 8 недели беременности. К этой группе относятся талидомидные, диабетические, алкогольные и некоторые медикаментозные эмбриопатии, а также ВПР, развившиеся под влиянием вируса краснухи.
♦ Фетопатии - следствие повреждения плода от 9-й недели до момента рождения. К фетопатиям относятся, например, крипторхизм, открытый боталлов проток или пренатальная гипоплазия какого-либо органа или плода в целом.
♦ агенезия - полное отсутствие органа (например, тимуса, почки, глаз);
♦ аплазия и гипоплазия - отсутствие или значительное недоразвитие органа при наличии его сосудистой ножки и нервов (например, одной почки, селезёнки, лёгкого, кишечника);
♦ атрезия - полное отсутствие канала или естественного отверстия (например, атрезия наружного слухового прохода, пищевода, ануса);
♦ гетеротопия - перемещение клеток, тканей или части органа в другую ткань (например, клеток поджелудочной железы в дивертикул Меккеля, хромаффинных клеток в ткань лёгких);
♦ персистирование - сохранение эмбриональных структур, исчезающих в норме к определённому этапу развития (например, открытый артериальный проток у годовалого ребёнка, крипторхизм);
♦ стеноз - сужение просвета отверстия или канала (например, клапанного отверстия сердца, привратника желудка, фрагмента кишечника);
♦ удвоение (утроение) - увеличение числа органов или его части (например, удвоение матки, мочеточников);
♦ эктопия - необычное расположение органа (например, почки в малом тазу, сердца - вне грудной клетки).
Уродства (как правило, дефекты морфогенеза) - наиболее тяжёлые проявления ВПР.
Дисплазии (мальформации, деформации, дизрупции) - морфологические врождённые изменения, выходящие за пределы общепринятой нормы.
Малые аномалии развития (стигмы дизэмбриогенеза: синдактилия, ямочки на щеках, аномалии ушных раковин, искривление мизинца и др.) - врождённые дефекты, не требующие косметической или медицинской коррекции.
Клинически значимые пороки развития - врождённые аномалии, требующие тех или иных форм медицинского вмешательства (квалифицированной диагностики, медицинской коррекции). Степень тяжести врождённого порока может быть различной: от малых аномалий (например, полидактилия) до очень тяжёлых системных поражений (гидроцефалия, болезнь Дауна).
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
На развитие организма оказывают влияние как генетические факторы, так и факторы окружающей среды. Факторы, приводящие к развитию ВПР, обозначают как тератогены. Большинство врождённых пороков обусловлено воздействием факторов внешней среды, генетическими дефектами или их сочетанием (табл. 3-1). В ряде случаев не удаётся установить причину врождённого дефекта (спорадические болезни).
Таблица 3-1. Причины врождённых аномалий
Тератогенные агенты
Ионизирующее излучение. Доза облучения и срок гестации определяют степень и характер аномалий плода. Так у детей, рождён- ных после атомных взрывов в Хиросиме и Нагасаки (внутриутробное облучение), наблюдали различные аномалии ЦНС и лейкозы. Однако, эти поражения возникали в случаях, когда плод подвергался облучению до 16 недель гестации, в период органогенеза; при облучении на более поздних сроках происходит задержка роста на фоне нормального умственного развития.
♦ Стадия внутриутробного развития плода (рис. 3-3). Степень воздействия на эмбрион зависит от срока беременности на момент воздействия: ❖ 2-4 нед. после оплодотворения: плод либо развивается нормально, либо гибнет; ❖ 4-12 нед.: возникают микроцефалия, умственная отсталость, катаракта, задержка роста, микрофтальмия; ❖ 12-16 нед: развивается умственная отсталость или задержка роста; ❖ после 20 нед: повреждение волосяных фолликулов, поражение кожи и слизистых оболочек, угнетение красного костного мозга.
♦ Доза: ❖ дозу облучения 5-10 рад считают нетератогенной; ❖ 10- 25 рад - возможно повреждающее действие на плод; ❖ более 25 рад - часто возникают структурные пороки развития, задержка роста и гибель плода. После воздействия такой дозы рекомендуют прерывание беременности (медицинский аборт).
Лекарственные препараты (ЛС). Американская Федеральная Комиссия по пищевым продуктам и ЛС (FDA) предложила все ЛС подразделять на 5 категорий:
♦ A. ЛС совершенно безвредны для плода (например, витамины).
♦ B. Опыты на животных не выявили тератогенности, но нет контрольных исследований на беременных. В эту категорию также входят ЛС, оказывающие повреждающее воздействие на животных, но не на человека (например, пенициллин, дигоксин, адреналин, тербуталин).
♦ C. Исследования на животных показали или тератогенное, или эмбриотоксическое воздействие ЛС на плод, но исследования на людях не проводились. Эти ЛС можно применять только в тех случаях, когда польза от их применения перевешивает потенциальный риск для плода (фуросемид, гуанидин, верапамил).
♦ D. Есть доказательства тератогенности ЛС. Однако, польза от его применения при определённых обстоятельствах превышает риск для плода (например, фенитоин).
♦ X. Исследования на животных и людях выявили очевидную опасность для плода. ЛС этой категории противопоказаны беремен-
Рис. 3-3. Критические сроки развития возможных пороков развития по системам органов, [по 4].
ным или женщинам, желающим забеременеть (например, изотретиноин).
Алкоголь - один из наиболее распространённых тератогенов. Количество употребляемого алкоголя коррелирует со степенью вредного воздействия на плод. Выраженность поражения (сильная, слабая или её отсутствие) во многом зависит от генетической предрасположенности. В настоящее время нет данных о безопасной дозе потребления алкоголя во время беременности. В связи с этим рекомендован полный отказ от алкоголя во время беременности.
Наркотики:
♦ Марихуана. У женщин, курящих марихуану во время беременности, повышена частота выкидышей и преждевременных родов.
♦ Героин. Побочные продукты синтеза, встречающиеся в недостаточно очищенном героине, часто обладают выраженным тератогенным эффектом. Основное неблагоприятное действие на плод при употреблении героина состоит в развитии выраженного «синдрома отмены» у новорождённого, что в 3-5% случаев приводит к гибели ребёнка. Метадон (аналог героина) обладает такими же свойствами.
♦ Фенилциклидин (ангельская пыль) иногда вызывает развитие дефектов лица у плода.
♦ Кокаин. При употреблении беременной кокаина увеличивается риск развития врождённых аномалий, гибели плода и рождения детей с малой массой тела.
Гипертермия. Длительный подъём температуры (до 38,9 °С и выше) у женщины в период с 4 по 14 нед. беременности обладает большим тератогенным эффектом, чем кратковременные подъёмы до тех же цифр.
Вещества, загрязняющие окружающую среду, можно рассматривать как тератогены, хотя изучение их влияния представляет большие трудности.
♦ Вирус краснухи. При заражении краснухой на первом месяце беременности вероятность развития аномалий плода составляет 50%. Риск снижается до 22% при инфицировании на втором месяце и до 6-10% на третьем-четвёртом месяце беременности.
♦ Цитомегаловирус поражает плод в 1-2% случаев всех беременностей. От 1 до 3 из 10 000 новорождённых страдает серьёзными пороками развития.
♦ Вирус простого герпеса 2-го типа. Хотя герпетическая инфекция встречается довольно часто, её передача от больной беременной плоду происходит менее чем в 0,02% случаев. Ещё реже возникают пороки развития, возможно из-за того, что инфицирование плода в I триместре беременности обычно приводит к его гибели.
♦ Токсоплазма. Количество детей с врождённым токсоплазмозом колеблется от 1 до 6 на 1 000 новорождённых. Внутриутробное заражение плода происходит у 30% инфицированных беременных.
♦ Treponema pallidum способна проходить через плацентарный барьер на любом сроке беременности, но заражение плода редко происходит до 16-18 нед. гестации. Последствия внутриутробного инфицирования: преждевременные роды или выкидыш, гибель плода, смерть 50% заражённых новорождённых, врождённый сифилис.
♦ Вирус ветряной оспы. Первичное инфицирование проявляется в виде ветряной оспы, рецидив заболевания называют опоясывающим лишаем. Во время беременности трансплацентарная передача вируса плоду в 5% случаев происходит в I триместре беременности и приблизительно в 24% случаев, если заражение женщины произошло на последнем месяце беременности. При опоясывающем лишае инфицирования плода не происходит.
♦ Энтеровирусы. Инфицирование матери вирусом Коксаки вызывает пороки развития или гибель плода в 40% случаев.
Методы диагностики
Клинико-синдромологический метод позволяет выявлять морфологические, биохимические и функциональные признаки наследственных форм патологии (например, дефицит плазменного фактора VIII при подозрении на гемофилию A; кариотип 45,Х0 при подозрении на синдром Шерешевского-Тёрнера; поражения скелета, сердечнососудистой системы и глаз при подозрении на синдром Марфана).
Клинико-генеалогический метод позволяет выявить патологические признаки и проследить особенности их передачи в поколениях при составлении родословной.
♦ Составление родословной начинают со сбора сведений о семье консультирующегося или пробанда. Терминология: пробанд - больной или носитель изучаемого признака, сибсы (братья и сёс- тры) - дети одной родительской пары, семья - в узком смысле родительская пара и их дети, но иногда и более широкий круг кровных родственников, хотя в последнем случае лучше применять термин род.
♦ Близнецовый метод базируется на сравнительном анализе частоты определённого признака в разных группах близнецов, а также в сопоставлении с партнёрами монозиготных пар между собой и общей популяцией. Идентичность близнецов по анализируемому признаку обозначают как конкордантность, а отличие - как дискордантность. Роль наследственности и факторов среды в возникновении патологии у близнецов оценивают по специальным формулам.
Цитогенетическая диагностика основана на микроскопическом изучении хромосом с целью выявления структурных нарушений в хромосомном наборе (кариотипирование). В качестве материала используют тканевые культуры с большим числом делящихся клеток, чаще лимфоциты периферической крови. Хромосомы на стадии метафазы изучают при помощи специальных методов окрашивания и составляют идиограммы (систематизированные кариотипы с расположением хромосом от наибольшей к наименьшей), что позволяет выявлять геномные и хромосомные мутации.
Биохимическая диагностика базируется на изучении биохимических показателей, отражающих сущность болезни (например, активность ферментов, наличие патологических метаболитов, концентрация компонентов ферментативной реакции).
Молекулярная диагностика. При помощи методов ДНК-диагностики устанавливают последовательность расположения отдельных нуклеотидов, выделяют гены и их фрагменты, устанавливают их наличие в изучаемых клетках. К числу наиболее эффективных методов относятся гибридизация ДНК, клонирование ДНК, полимеразная цепная реакция.
♦ Гибридизация ДНК. Для определения порядка расположения нуклеотидов в исследуемом генетическом материале изучаемую ДНК помещают в специальную среду, где происходит контакт ДНК с нитями другой нуклеиновой кислоты. В случае комплементарности каких-либо двух нитей происходит их «сшивка». При специальных исследованиях используют генетические «зонды» - фрагменты меченной радиоактивным изотопом однонитевой ДНК с известной последовательностью нуклеотидов.
♦ Блот-гибридизация. Для выявления интересующих (в том числе мутантных) генов ДНК подвергают рестрикции, разделяют по молекулярной массе, денатурируют и переносят на носитель (нейлоновую или иную мембрану). Фиксированную на носителе в виде пятна ДНК гибридизируют с меченым радиоактивным изотопом ДНКили РНК-зондом. В результате определяют положение аномального фрагмента ДНК.
♦ Клонирование ДНК. С помощью специализированных ферментов (ДНК-рестриктаз) подразделяют нить ДНК на отдельные группы генов или на единичные гены. Для изучения признаков (в том числе патологических), кодируемых данными генами, особенностей транскрипции и трансляции создают нужное количество копий данного гена.
♦ Полимеразная цепная реакция (специфическая амплификация ДНК). Применяют для изучения локусов предполагаемых мутаций и других особенностей структуры ДНК. Для исследования можно использовать любой биологический материал, содержащий ДНК (например, кусочек ткани, капля или пятно крови, смыв полости рта, луковица корня волос). На первом этапе исследуемую ДНК подвергают отжигу: расщепляют на две нити при нагревании до 95-98 °C. Затем одну из нитей гибридизируют и стимулируют синтез последовательности, комплементарной исследуемой ДНК (с помощью ДНК-полимеразы). В первом цикле полимеразной цепной реакции гибридизацию выполняют с исследуемым фрагментом ДНК, а в последующих - с вновь синтезированными. При каждом цикле реакции число синтезированных копий участка ДНК увеличивается двукратно. Циклы повторяют до накопления нужного количества ДНК.
Принципы лечения
Лечение наследственных болезней базируется на трёх принципах: этиотропном, патогенетическом и симптоматическом.
Этиотропная терапия направлена на устранение причины заболевания. С этой целью разрабатываются, апробируются и частично могут быть применены методы коррекции генетических дефектов, называемые генной терапией.
Патогенетическая терапия имеет целью разрыв звеньев патогенеза. Для достижения этой цели применяют несколько методов.
♦ Заместительная терапия - введение в организм дефицитного вещества (не синтезирующегося в связи с аномалией гена, который контролирует продукцию данного вещества; например, инсулина при СД, антигемофильного глобулина человека при гемофилии).
♦ Коррекция метаболизма путём: ❖ ограничения попадания в организм веществ, метаболически не усваивающихся (например, фенилаланина или лактозы); ❖ выведения из организма метаболитов, накапливающихся в нём в избытке (например, фенилпировиноградной кислоты или холестерина); ❖ регуляции активности ферментов (например, подавление активности КФК при
отдельных видах миодистрофий, активация липопротеинлипазы крови при гиперхолестеринемии). ♦ Хирургическая коррекция дефектов (например, создание шунта между нижней полой и воротной венами у пациентов с «гепатотропными» гликогенозами).
Симптоматическая терапия. Направлена на устранение симпто-
мов, усугубляющих состояние пациента (например, применение веществ, снижающих вязкость секретов экзокринных желёз при муковисцидозе; хирургическое удаление дополнительных пальцев и перемычек кожи между ними при поли- и синдактилии; выполнение пластических операций при дефектах лица, пороках сердца и крупных сосудов).
Профилактика
Всем семьям, имеющим случаи наследственных заболеваний, т.е. при повышенной вероятности рождения ребёнка с патологией необходимо проводить медико-генетическое консультирование, задачи которого - выявление генетических заболеваний и определение возвратного риска.
Выявление генетических заболеваний. В первую очередь необходима
точная диагностика, позволяющая определить природу заболевания и отдифференцировать состояния, имеющие сходную клиническую картину.
Определение возвратного риска. При установлении точного диагноза
Анализ родословной (см. рис. 3-1) - первый этап медико-генетичес-
кого консультирования. Необходимо собрать полную информацию о состоянии здоровья всех членов семьи (не менее четырёх поколений).
Передача осуществляется с помощью генов – материальных единиц наследственности. От родителей потомкам передаются не признаки в готовом виде, а информация (код) о синтезе белка (фермента), детерминирующего этот признак.
Элементарными дискретными единицами наследственности являются гены, представляющие собой отрезки молекулы ДНК. Гены состоят из кодонов. Каждый кодон представляет собой группу из 3 нуклеотидов (нуклеотидный триплет). Каждый кодон кодирует информацию о структуре аминокислоты и местоположении ее в белковой молекуле. Каждый ген определяет последовательность аминокислот в одном из белков, что, в конечном счете, приводит к реализации тех или иных признаков в онтогенезе особи. Гены собираются в блоки, а последние в ДНК-нити, которые образуют хромосому.
Основная догма генетики : ген – белок – фенотипический признак.
Число хромосом и характерные особенности их строения видовой признак (правило постоянства числа хромосом ) . Так, у человека в ядрах всех клеток находится по 46 хромосом . Число хромосом у всех видов четное, это связано с тем, что хромосомы составляют пары (правило парности хромосом ). У человека 23 пары хромосом.
Хромосомы, которые относятся к одной паре, называют гомологичными . Негомологичные хромосомы всегда имеют отличия в строении. Каждая пара хромосом характеризуется своими особенностями (правило индивидуальности хромосом ).
В последовательных генерациях клеток сохраняется постоянное число хромосом и их индивидуальность вследствие того, что хромосомы обладают способностью к авторепродукции при делении клеток (правило непрерывности хромосом ).
В ядрах клеток тела (т.е. соматических клетках) содержится полный двойной набор хромосом. В нем каждая хромосома имеет партнера. Такой набор называется диплоидным и обозначается 2n . В ядрах половых клеток в отличие от соматических из каждой пары гомологичных хромосом присутствует лишь одна хромосома. Так, в ядрах половых клеток человека присутствует 23 хромосомы. Все они различны, негомологичны. Такой одинарный набор хромосом называетсягаплоидным и обозначается n . При оплодотворении происходит слияние половых клеток, каждая из которых вносит в зиготу гаплоидный набор хромосом и восстанавливается диплоидный набор: n +n=2n.
При сравнении хромосомных наборов из соматических клеток мужских и женских особей, принадлежащих одному виду, обнаруживалось отличие в одной паре хромосом. Эта пара получила название половых хромосом , или гетерохромосом . Все остальные пары хромосом, одинаковые у обоих полов, имеют общее название аутосом .
Диплоидный набор хромосом клетки, характеризующийся их числом, величиной и формой, называется кариотипом . Иными словами, кариотип – совокупность особенностей (количественных и качественных) полного хромосомного набора. Нормальный кариотип человека включает 46 хромосом, или 23 пары; из них 22 пары аутосом и 1 пара – половых хромосом (гетерохромсом).
Гены расположены в хромосомах. Каждая хромосома представляет собой группу сцепления генов. Число групп сцепления у каждого вида равно гаплоидному числу хромосом. Каждый ген в хромосоме занимает определенное место – локус . Гены в хромомомах расположены линейно. Гены, определяющие развитие альтернативных признаков, принято называть аллельными парами , они расположены в одних и тех же локусах гомологичных хромосом. Если в обеих гомологичных хромосомах находятся одинаковые аллельные (изоаллельные) гены, такой организма называется гомозиготным и дает только один тип гамет. Если же аллельные гены различны, то такой организм носит название гетерозиготного по данному признаку, он образует два типа гамет.
Все болезни в зависимости от того, связаны ли они с изменением наследственной информации или возникают под действием внешних факторов в процессе онтогенеза, можно разделить на 2 варианта – наследственные и приобретенные .
Наследственные болезни – заболевания, обусловленные хромосомными и генными мутациями. Основой выделения наследственных болезней является не факт наследования (хотя это может иметь место), а нарушение в наследственном (генетическом) аппарате половой клетки одного или обоих из родителей.
Приобретенные болезни возникают под действием факторов внешней среды. Если приобретенные болезни по проявлениям сходны с наследственными, их называют фенокопиями данных наследственных болезней.
Фенокопия – наличие у индивида таких фенотипических признаков, которые обычно возникают при наследственных болезнях. В отличие от наследственных болезней характерные изменения фенотипа при фенокопиях приобретаются организмом в процессе онтогенеза в результате воздействия патогенных факторов на эмбрион, плод в критические периоды их развития, а также и в постнатальном периоде, а не являются результатом генных или хромосомных мутаций в родительских гаметах. Например, спонтанно возникают и иногда передаются по наследству генные мутации, приводящие к незаращению верхней челюсти. Развивающаяся в этом случае патология является наследственным заболеванием. Однако, сходное по фенотипическому проявлению состояние может развиваться и при нормальном генотипе – в результате воздействия разнообразных патогенных факторов на эмбрион в период формирования лицевого скелета. Очень часто данная патология является следствием тератогенного эффекта глюкокортикоидных гормонов, применяемых по жизненным показаниям в 1-ой половине беременности.
Генотипом называется совокупность всех генов, следовательно, и генетических признаков. Генотип обладает двумя противоречивыми качествами: стабильностью и изменчивостью
Фенотипом называется совокупность проявившихся признаков организма в результате взаимодействия генотипа с окружающей средой.
Этиология наследственных заболеваний
Причинные факторы, вызывающие наследственные болезни, называют мутагенами , т.к. они реализуют свое действие посредством мутаций.
1. Мутагены (по происхождению)
Экзогенные эндогенные
2. Мутагены (по природе)
Физические химические биологические
1. Экзогенные химические мутагены:
Пестициды,
§ промышленные соединения (формальдегид, ацетальдегид, уретан, бензол),
§ пищевые добавки (ароматические углеводороды, цикламаты),
§ лекарственные вещества (цитостатики, ртутные соединения, кофеин, мышьяк).
2. Эндогенные химические мутагены:
§ некоторые метаболиты, образующиеся в процессе обмена веществ (перекись водорода, липидные перекиси),
§ свободные радикалы (оксигенные, гидроксильные, липидные).
3. Экзогенные физические мутагены:
§ все виды ионизирующей радиации (α, β, γ, рентгеновские лучи, поток нейтронов),
§ ультрафиолетовые лучи.
4. Эндогенные физические мутагены:
§ эндогенная ионизирующая радиация, обусловленная наличием в составе тканей радиоактивных элементов: 40 К, 14 С, радона.
5. Биологические мутагены:
§ вирусы и токсины ряда микроорганизмов.
Патогенез наследственных болезней
Мутация – начальное звено патогенеза наследственных болезней .
Мутация – это изменение структуры гена, хромосомы или их числа. Мутации ведут к появлению гена, который обусловливает новые наследственные признаки.
Мутации
(по характеру изменений генетического аппарата )
геномные хромосомные аберрации генные (точечные)
(обусловленные (обусловленные изменением обусловленные изменением
изменением структуры хромосом ) молекулярной
числа хромосом ): структуры гена )
-полиплоидии – кратное
увеличение полного
набора хромосом
(ди-, три-, тетраплоидии),
- анеуплоидии – изменение
числа хромосом в одной или
нескольких парах
Мутации
(в зависимости от типа клеток )
соматические гаметические (генеративные)
возникают в соматических клетках , появляются в клетках, из которых
не передаются при половом размножении; развиваются гаметы или в половых клетках ;
могут влиять на судьбу только данного организма эти мутации могут сказываться на судьбе
(развитие мозаицизма определенных признаков, потомства или передаваться по наследству.
опухолевый рост клона потомков мутировавшей клетки и др.).
Мутации
(в зависимости от действующих мутагенных факторов )
Спонтанные индуцированные
Возникают под влиянием естественных природных Вызываются известными факторами или
факторов , в том числе при случайных ошибках специально направленными воздействиями ,
в процессе репликации ДНК. повреждающими ДНК и/или нарушающими
процессы ее репликации или репарации.
Мутации
(с точки зрения биологической целесообразности )
полезные (биологически целесообразные) вредные (биологически нецелесообразные):
Увеличивают адаптационные и репродуктивные - нелетальные (совместимые с жизнью),
способности особи и способствуют оставлению - летальные (не совместимые с жизнью).
большего числа потомков.
5. Мутации - по механизму изменения генетического материала (гена или хромосомы):
§ делеции – выпадение какого-либо участка гена или хромосомы,
§ транслокации – перемещение участка,
§ инверсии – поворот участка на 180 0 ,
§ дупликации – удвоение хромосом.
Необходимым условием для возникновения мутации является недостаточная активность систем обнаружения и устранения повреждений ДНК, называемых системами репарации.
В результате мутации образуется аномальный ген с измененным кодом.
Благодаря естественному отбору организмы-мутанты из популяции постоянно удаляются, т.е. патологические гены элиминируются:
§ 15% плодов погибают до рождения,
§ 5% - во время родов или сразу после рождения,
§ 3% - не достигают половой зрелости,
§ 20% - не вступают в брак,
§ у 10% - брак бесплоден.
Однако в популяции устанавливается равновесие частот генотипов (закон Харди-Вайнберга), другими словами, сколько мутантов из популяции исчезает, столько же появляется вновь, благодаря новым мутациям. Это означает, что количество различных форм наследственных заболеваний должно быть постоянным. Но закон Харди-Вайнберга могут нарушать несколько факторов:
¨ близкородственые браки (инбридинг) увеличивают вероятность возникновения гомозигот с патологическим рецессивным геном;
¨ «мутационное давление» – появление необычно сильного мутагенного фактора (например, последствия аварии на ЧАЭС, синтез и использование химического мутагена – лекарства, пищевого консерванта, экологические нарушения);
¨ «давление отбора» – благодаря симптоматическому и патогенетическому лечению наследственного заболевания (устранять причину, исправлять генотип медицина сегодня не может) человек доживает до детородного возраста и передает патологический ген потомству. При этом нарушается естественный отбор, происходит, по выражению генетиков, «засорение генофонда» и увеличение числа наследственных болезней;
¨ «дрейф генов» – генетико-автоматический процесс, случайные изменения частоты аллеля, при которых в зависимости от адаптированности одни гены элиминируются, а другие закрепляются в популяции.
На основании возникающих мутаций вся патология наследственности делится на.
