ЭТИОЛОГИЯ
Причины возникновения колоректального рака не изучены в достаточной степени. Однако данные о частоте этого заболевания в различных странах и у разных групп населения свидетельствуют об этиологической роли факторов наследственности, внешней среды, питания. Отмечен более высокий уровень заболеваемости среди тех групп населения, пища которых богата животными жирами, белками, легко усвояемыми углеводами и содержит мало клетчатки. Предполагается, что возникновение опухолей толстой кишки связано с изменением секреции желчи, состава желчных кислот и кишечной флоры под влиянием отдельных компонентов пищи. Основным пищевым ингредиентом, определяющим количество выделенных желчных кислот, а также степень их превращения во вторичные желчные кислоты являются жиры. Содержание клетчатки в пище влияет не только на концентрацию, но и на количество и метаболизм желчных кислот в кишечнике. Выделение желчных кислот в просвет кишечника контролируется также уровнем эстрогенов в крови. Процесс превращения первичных желчных кислот во вторичные зависит от количества витамина «К» в содержимом кишечника. Все эти факторы, возможно, наряду с другими, нам еще не известными, влияя на процесс выделения и метаболизм желчных кислот и таким образом определяя их содержание в толстой кишке, оказывают влияние на риск заболеваемости раком толстой кишки.
Генетические факторы: генетические изменения, сопровождающие колоректальный рак, широко исследованы. Считается, что мутации гена аденоматозного полипоза толстой кишки (APC), который участвует в клеточной адгезии, возникают рано, поскольку их обнаруживают в 60% всех аденом и карцином. Мутации гена K-ras, который, вероятно, стимулирует рост клетки путем активации передачи сигнала фактора роста, одинаково часто происходит при карциномах и аденомах. Однако, они, по-видимому, возникают на поздних стадиях, поскольку чаще встречаются при крупных аденомах, чем при мелких. При колоректальном раке отсутствует ген (DDC), который является опухоль-супрессорным геном, и, возможно, отвечает за взаимодействие между клетками или клеткой и матриксом, а его отсутствие может иметь значение при дальнейшем прогрессировании в злокачественную опухоль. Мутация гена p53 – частая причина при инвазивном раке толстой кишки, но она редка при аденомах, поэтому предполагают, что мутация возникает поздно, сопровождая развитие инвазивного фенотипа. Это важно, поскольку белок p53 играет роль в репарации ДНК и индукции апоптоза. При спорадическом колоректальном раке наблюдают многие другие генетические изменения, и во всех случаях рака видят не одно изменение, поэтому ряд мутаций, инактиваций и делеций широк и какая-либо одна модель развития неприменима ко всем опухолям. Тем не менее, знания спецефических генетических изменений, возникающих при колоректальном канцерогенезе хороши для диагноза, прогноза и в особенности для генной терапии. Например, в настоящее время получены данные, что мутации гена K-ras сопровождают не только поздние стадии в момент проявления, но также означают плохой прогноз для адъювантной химиотерапии.
Наиболее постоянным фактором риска возникновения колоректального рака оказывается содержание протеина в диете. Относительный риск рака прямой кишки при превышении суточной нормы потребления протеина повышается в 2 - 3 раза.
В исследованиях показано, что изменение характера питания: использование свежего мяса, большого количества овощей и фруктов приводит к снижению образования канцерогенных нитросоединений в кишечнике и уменьшению числа случаев колоректального рака. Большое количество канцерогенных нитросоединений образуется в животном белке в результате термической обработке: на открытом огне в результате сгорания, а также в результате процесса копчения.
Среди факторов, увеличивающих риск заболевания раком толстой кишки, являются алкогольные напитки, в первую очередь пиво, курение, и малая физическая активность. В США проведено клинико-статистическое исследование, посвященное выявлению зависимости между потреблением пива и частотой возникновения рака толстой кишки. В 47 штатах отмечено увеличение числа случаев заболевания раком толстой кишки за последние 30 лет, причем выявлена зависимость между частотой этого заболевания и такими факторами, как социально-экономическое положение, особенности диеты, частота и количество употребления пива (Enstrom J.Е., 1977).
Достоверно установлено, что одной из причин заболеваемости раком толстой кишки являются химически вредные вещества, такие, как асбест, афлотоксин и др. В некоторых исследованиях по изучению злокачественных опухолей отмечена связь между низким содержанием аскорбиновой кислоты (антиоксиданта) в диете больших групп населения и возникновением различных форм рака. Многолетнее изучение особенностей питания 250 000 жителей Японии показало, что ежедневное употребление в пищу овощей, богатых - каротином и витамином «С», снижает риск развития рака желудка и толстой кишки (Lugnmsky М. et al., 1985). Влияние витамина «С» объясняется способностью аскорбиновой кислоты блокировать образование канцерогенных нитросоединений. Имеющиеся данные, несмотря на их общий характер и противоречивость, позволяют наметить программу профилактики рака толстой кишки, изменив рацион питания:
1. ограничение калорийности питания;
2. борьба с избыточным весом
3. повышенное потребление клетчатки;
4. снижение потребления животных жиров и белков;
5. снижение потребления алкогольных напитков;
6. отказ от курения;
7. достаточное поступление витаминов, и микроэлементов
(«А», «С», «Са++ », «К+ »);
Среди близких родственников больных раком толстой кишки эта форма рака встречается в 2 - 3 раза чаше, чем в других популяциях.
В результате генеалогического обследования показано, что частота рака толстой кишки среди родственников I степени родства составила 9%, что превышает таковую не только в популяции (в 70 раз), но и среди родственников пробандов, болеющих раком толстой кишки (в 3,4 раза). Частота наследственных факторов, влияющих на развитие рака толстой кишки, составила 73,5 %.
Наследственно-генетические факторы, предшествующие раку толстой кишки, можно подразделить на следующие категории.
1. Наследственные: синдромы Гарднера, Пейтца - Егерса, семейный полипоз.
2. Генетико-эпидемиологические и молекулярно-генетические.
Указанные факторы влияют на возникновение злокачественных новообразований толстой кишки и наследуются по доминантному типу. Взаимодействие их с факторами внешней среды и приводят, вероятно, к развитию злокачественных новообразований.
Важное значение на развитии колоректального рака имеют полипы и полипоз кишечника. При этом частота малигнизации полипов колеблется от 10 до 50 %, а при диффузном полипозе она достигает 100 %. Частота малигнизации зависит от размеров полипов, их локализации, длительности заболевания, а также от их морфологической структуры.
Частота малигнизации аденоматозных полипов составляет - 8,6 %, а ворсинчатых, или виллезных -50,6 %.
Изучение патологии опухолей толстой кишки показало, что процесс образования рака в этом органе проходит через несколько стадий. Одна группа исследователей предполагает, что рак в толстой кишке образуется в предшествующем аденоматозном полипе, другие настаивают на появлении дисплазии в неизмененной слизистой оболочке с последующим развитием карциномы in situ и инвазивного рака. Однако, несмотря на это различие в понимании патогенеза рака толстой кишки, многостадийность процесса образования злокачественной опухоли в толстой кишке не оспаривается.
К числу предопухолевых заболеваний могут быть отнесены также неспецифический язвенный колит, болезнь Крона и другие хронические воспалительные заболевания толстой кишки, а больные, страдающие этими заболеваниями, должны относиться к группам риска.
Несмотря на повышение операбельности и резектабельности, снижение послеоперационной летальности, 5-летняя выживаемость при чисто хирургическом лечении рака ободочной и прямой кишки стабильно держится на уровне 50-60 %. Причиной тому - поздняя диагностика этой формы рака.
Выделяют следующие заболевания и состояния, с которыми связан повышенный риск возникновения колоректального рака:
1. полипоз -100 %;
2. одиночные и групповые полипы -20 %;
3. язвенный колит -4-5 %;
4. предшествующая операция по поводу рака толстой кишки - 15 %;
5. предшествующая операция на молочной железе и яичниках -8 %;
6. уретероколостомия - 8 %.
Важную роль в распознавании ранних форм рака ободочной и прямой кишки призваны сыграть профилактические осмотры,
Проблема колоректального рака может решиться только путем, раннего выявления и лечения предраковых заболеваний. Программа скрининга рака толстой кишки должна включать колоноскопию (1 раз в 1,5 – 2 года после 40 лет при отсутствии жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта, а при наличии жалоб, хронических заболеваний толстой кишки каждые 6 – 12 мес; исследование уровня онкомаркеров крови: РЭА, СА 19.9.
В 1908-1911 гг была установлена вирусная природа лейкоза и саркомы кур. В последующие десятилетия была доказана вирусная этиология ряда лимфоидных и эпителиальных опухолей у птиц и млекопитающих. В настоящее время известно, что в естественных условиях, например, лейкоз вызывается вирусами у цыплят, кошек, крупного рогатого скота, мышей, обезьян-гиббонов.
В последние годы открыт первый вирусный возбудитель , вызывающий развитие лейкоза у человека,- это ATLV (adult T-cell leukemia virus - вирус Т-клеточного лейкоза взрослых) Т-клеточный лейкоз взрослых - эндемичное заболевание, встречающееся в двух районах земного шара иа островах Клуши и Шихоку в Японском море и у негритянского населения стран Карибского бассейна. Больные с этой лимфомой встречаются спорадически н в других регионах, но у многих из них выявлена та или иная связь с эндемическими областями.
Заболевание это встречается обычно у людей старше 50 лет, протекает с кожными поражениями, гепатомегалией, спленомегалией, лимфаденопатией и имеет неблагоприятный прогноз Вирус ATLV или HTLV является экзогенным для человека, отличается от других известных ретровирусов животных, передается Т-клеткам горизонтально от матери к ребенку, от мужа к жене (но не наоборот), при лереливании крови, не обнаруживается ни при каких других формах лейкозов или лимфом человека. Таким образом, Т-клеточный лейкоз взрослых - это типичное инфекционное заболевание (вертикальная передача вируса через половые клетки исключена специальными исследованиями). В эндемичных очагах более 20% практически здоровых людей, главным образом родственники больных, являются носителями вируса.
В других частях земного шара антитела к вирусу обнаруживают редко. Считается, что заболевает 1 из 2000 инфицированных людей. Вирус, неотличимый от ATLV, обнаружен в Африке у обезьяи. Помимо лимфомы (лейкоза), указанный вирус может вызывать СПИД, при котором нарушен Т-клеточный иммунитет.
Вирусную этиологию подозревают и по отношению к некоторым другим опухолям человека Вирус Эпстайна - Барр (EBV), входящий в группу вирусов герпеса, является весьма вероятным этиологическим фактором лимфомы Беркитта. В клетках этой лимфомы в эндемических очагах в Африке постоянно обнаруживают ДНК EBV. Однако лимфома Беркитта встречается и за пределами Африки, но ДНК EBV обнаруживается лишь в меньшей части таких случаев. Общим для EBV-положительиых и EBV-отрицательных опухолей являются характерные перестройки хромосом (транслокация между хромосомами 8 и 14), что рассматривают как доказательство единой этиологии этих опухолей.
ДНК этого вируса находят в геноме клеток недифференцированной назофарингеальиой карциномы, но не в опухолях носоглотки другого гистогенеза. У больных с этими опухолями отмечают высокий титр антител к различным компонентам EBV, значительно превышающий эти показатели в популяции - EBV имеет широкое распространение, и антитела к нему обнаруживаются у 80-90% здоровых людей. Высокий титр антител обнаружен у больных лимфогранулематозом. Подавление иммунитета и активация EBV являются, по мнению ряда авторов, основной причиной развития лимфом и иммуиобластных сарком у больных с трансплантированными почками, подвергавшихся действию иммуноделрессивных средств; в пользу этого свидетельствует высокий титр антител к EBV и обнаружение ДНК EBV в геноме опухолевых клеток.
Существуют данные, позволяющие предполагать инфекционную (вирусную) этиологию рака шейки матки частота возникновения этого рака выше при раннем начале половой жизни с частой сменой партнеров, повышена она у вторых жен мужчин, первые жены которых также страдали тем же заболеванием. На основании сероэпидемиологических данных думают о роли вируса герпеса II типа как инициатора; подозревают также вирус кондилом.
В районах с высокой частотой возникновения вирусного гепатита В повышена также и заболеваемость гепатоцеллюлярным раком. С другой стороны, больные с этой опухолью чаще дают серопозитивную реакцию на вирус гепатита В, чем здоровые индивидуумы; но есть и серонегативные случаи рака. Получены линии опухолевых клеток, содержащие ДНК вируса и продуцирующие его антиген. В целом роль вируса гепатита В в индукции гепатоцеллюляриого рака остается невыясненной.
Из бородавок человека (verrucae vulgaris) выделено несколько типов вирусов папиллом, которые, как считают, вызывают лишь доброкачественные опухоли, не склонные к озлокачествлению. Лишь один из этих вирусов (5-го типа) выделен из папиллом, развивающихся при наследственной бородавчатой эпидермодисплазии и имеющих тенденцию к малигнизации.
Первоначально опухолеродные вирусы рассматривались в качестве инфекционных агентов, побуждающих клетки к нерегулируемому размножению. В противоположность этому Л. А. Зильбер (1945) разработал теорию, согласно которой геном опухолеродиого вируса интегрируется в геном нормальной клетки, превращая ее в опухолевую, т. е. опухолеродные вирусы по своему действию принципиально отличаются от инфекционных. В 70-е годы в опухолеродных РНК-содержащих вирусах обнаружены гены, необходимые для превращения нормальной клетки в опухолевую,- трансформирующие гены или онкогены (v-onc - вирусные онкогены). В последующем копии или аналогии онкогенов были выявлены в нормальных клетках различных животных н человека (с-опс - «cellular»-клеточные онкогены), затем была доказана способность онкогена встраиваться в геном вируса.
Онкогены ныне идентифицированы , определена их химическая структура, локализация в хромосомах. Идентифицированы также белки - продукты деятельности этих генов, каждый из них синтезирует свой специфический белок.
В каждом конкретном случае возникновения онкологического заболевания, как правило, невозможно установить, что явилось его непосредственной этиологической причиной. Тем не менее очевидно, что в его основе всегда лежит повреждение ДНК, вызванное тем или иным фактором окружающей или внутренней среды организма («рак - болезнь генов»).
Канцерогены повреждают ДНК случайно (т.е. неспецифичны в отношении ее нуклеотидных последовательностей), но при возрастании дозы канцерогенного воздействия повышается вероятность повреждения в одной из десятков триллионов клеток организма тех генов, которые «оркеструют» клеточное размножение (протоонкогены и гены-супрессоры, гены репарации ДНК и программируемой клеточной гибели).
Вирусный канцерогенез. Известно много вирусов, вызывающих опухоли у животных, - ДНК-содержащие (например, вирус обезьяны SV40) и РНК-содержащие, или ретровирусы (например, вирус саркомы Рауса). Получены свидетельства вирусной этиологии и ряда опухолей человека: лимфомы Беркитта, рака носоглотки (ДНК-содержащий вирус Эпштейна-Барр), рака шейки матки (вирус папилломы), а также Т-кле- точного лейкоза взрослых (ретровирус HTLV-1) и некоторых других. В целом вирусы «ответственны», по-видимому, за относительно небольшую группу онкологических заболеваний человека.
Химический канцерогенез. Известно примерно 20 химических канцерогенов (производственных, лекарственных и природных), способных вызывать опухоли у человека. Установлено широкое распространение в окружающей среде бенз(а)пирена (БП), - основного представителя многочисленной группы полициклических ароматических углеводородов (ПАУ), - образующегося как в результате деятельности человека, так и природных явлений (в частности, вулканической активности). К ПАУ относятся метилхолантрен, диметилбенз(а)антрацен и др. Как отмечалось выше, наиболее опасно в канцерогенном отношении табакокурение (в 100 сигаретах содержится 1,1-1,6 мкг БП). Кроме того, в табачном дыме (состоящем из газовой фазы и твердых частиц) находятся дибенз(а)антрацен и никель, канцерогенный для человека. Смертность от рака легкого прямо пропорциональна числу выкуриваемых в день сигарет: у людей, выкуривающих 16-25 сигарет в день, риск заболеть раком легкого в 30 раз выше, чем у некурящих.
Канцерогенные нитрозосоединения (нитрозометил- и нитрозоэтил- мочевины, нитрозодиметиламины) вызывают опухоли у всех исследованных видов животных. Особое внимание, уделяемое этому классу соединений, обусловлено возможностью их эндогенного синтеза в организме из содержащихся в пище нитритов (нитратов) и вторичных аминов. Вторичные амины могут также образовываться в толстой кишке при участии бактериальной флоры.
Химические канцерогены подразделяют на прокаНцерогены (составляют абсолютное большинство) и прямые канцерогены. Проканцерогены 304
превращаются в истинные, конечные канцерогены в результате метаболических превращений, катализируемых тканевыми ферментами (неспецифическими оксидазами). Последние локализованы главным образом в эндоплазматическом ретикулуме. ПАУтипабенз(а)пирена или диметил- бенз(а)антрацена, а также проканцерогены, становятся конечными канцерогенами, превращаясь в соответствующие эпоксиды, а также в результате спонтанных реакций.
Прямые канцерогены (нитрозамины, p-пропионлактон, диметилкар- бамил-хлорид и др.) воздействуют без предварительной метаболической модификации.
Химические канцерогены взаимодействуют с клеточной ДНК; ковалентно присоединяясь к ней, они образуют разнообразные аддукты, а также индуцируют одно- и двунитевые разрывы.
Радиационный канцерогенез. О канцерогенном действии ионизирующего излучения стало известно вскоре после открытия естественной радиоактивности (первый случай лучевого рака кожи описан в 1902 г.). Ионизирующее излучение способно вызывать опухоли практически всех органов, но чаще всего - опухоли кожи и костей, лейкозы, а также эндокринно-зависимые опухоли (рак молочной железы и яичников). Частота и виды злокачественных новообразований, индуцированных ионизирующим излучением, зависят от многих факторов, в частности от проникающей способности излучения, характера воздействия (внешнее или внутреннее), органотропности радионуклидов и от распределения дозы во времени - облучение острое, хроническое, дробное и т.д.
Ультрафиолетовый канцерогенез. Длительное воздействие солнечных лучей (их ультрафиолетового спектра) является основным индуктором меланом на открытых участках кожи (голова, шея, руки). В этом отношении наиболее чувствительны блондины со светлыми кожей и волосами.
В основе всех видов канцерогенеза лежит повреждение ДНК.
Виды канцерогенеза различаются природой непосредственно действующего генотоксического фактора.
Многостадийность канцерогенеза. Канцерогенез - длительный многостадийный процесс накопления генетических повреждений. Латентный период, т.е. период от начальных изменений в клетке до первых клинических проявлений опухолевого роста, может составить 10-20 лет. Опухоли имеют клональное происхождение, т.е. каждый первичный опухолевый очаг состоит из клона клеток, потомков одной материнской трансформированной клетки, унаследовавших ее главное свойство - нерегулируемое размножение. Окружающие опухоль нормальные клетки не вовлечены в процесс злокачественного роста.
На поздних стадиях опухолевого процесса нередко возникают метастазы - вторичные очаги в отдаленных тканях, что означает распространение опухоли по всему организму. Метастазы - не независимо возникшие опухоли, а потомки все той же первично-трансформированной
клетки. От метастазов следует отличать первично-множественные опухоли (несколько независимо возникших опухолей у одного больного). В этих случаях чаще всего возможна генетическая предрасположенность к злокачественным новообразованиям.
В процессе канцерогенеза выделяют три основные стадии - инициацию, промоцию и прогрессию.
Инициация - первичное повреждение клетки - заключается в возникновении мутации под воздействием различных химических и физических факторов (см. выше) в одном из генов, регулирующих клеточное размножение. Клетка становится «инициированной», т.е. потенциально способной к неограниченному делению, но требующей для проявления этой способности ряда дополнительных условий.
Промоция. Существует множество химических веществ, так называемых промоторов (в частности, форболовые эфиры), которые не повреждают ДНК, не являются канцерогенами, но хроническое воздействие которых на инициированные клетки приводит к появлению опухоли. Главным в промоции, по-видимому, является эффект стимуляции клеточного деления, благодаря чему возникает критическая масса инициированных клеток. Это в свою очередь способствует, во-первых, высвобождению инициированных клеток из-под тканевого контроля и, во-вторых, мутационному процессу.
Прогрессия. Существовавшее когда-то представление о том, что рост опухоли - лишь количественное увеличение числа однородных клеток, абсолютно неверно. На самом деле наряду с количественным увеличением массы опухоли она постоянно претерпевает качественные изменения и приобретает новые свойства - все большую автономность от регулирующих воздействий организма, деструктивный рост, инвазив- ность, способность к образованию метастазов (обычно отсутствующую на ранних этапах) и, наконец, ее поразительную приспособляемость к меняющимся условиям. Признаки злокачественности опухоли возникают и эволюционируют независимо друг от друга. В этом принципиальное различие между прогрессией опухоли, которую никогда нельзя считать завершенной, и нормальной дифференцировкой ткани, которая всегда жестко запрограммирована вплоть до момента формирования конечной структуры.
В основе прогрессии лежит клональная гетерогенность опухоли. Трансформированная клетка в результате многократного деления производит клон подобных себе клеток - с одинаковыми поначалу генотипом и фенотипом. Однако в силу присущей опухолевым клеткам нестабильности генома - этого фундаментального их признака и движущей силы всех последующих метаморфоз (в чем ключевую роль играют, по- видимому, дефекты гена р53), - появляются все новые клоны, различающихся гено-и фенотипически.
4712 0
Более 90% опухолей желудка — злокачественные. Аденокарцинома желудка составляет 95% общего их количества. Ежегодно на Земном шаре раком желудка заболевают около 1 млн человек. Уровень заболеваемости в различных странах колеблется в достаточно широких пределах. Наиболее высокие показатели регистрируются в Японии, Китае, Белоруссии и России, а самые низкие - в США. В подавляющем большинстве стран у мужчин эта злокачественная опухоль возникает в 2 раза чаще, чем у женщин. В России летальность от рака желудка в течение первого года после установления диагноза достигает 55%, уступая по этому показателю лишь злокачественным новообразованиям лёгкого и пищевода.
В настоящее время злокачественные опухоли рассматривают как болезнь генома с множеством общих молекулярных путей развития. Изменения в геноме определяются как врождённой патологией, так и внешними воздействиями, среди которых можно выделить физические, химические агенты и вирусы. Общей чертой этих факторов является способность изменять ДНК. Злокачественная трансформация нормальной клетки происходит при накоплении онкогенов, кодирующих белки, которые участвуют в процессах клеточного деления и дифференцировки, в сочетании с инактивацией генов-супрессоров, ответственных за синтез белков, тромозящих клеточное деление и индукцию апоптоза (процесс запрограммированной гибели клетки, позволяющий организму избавляться от дефектных структур).
В клетках млекопитающих клеточный ответ на повреждающие факторы выполняет ген р53, который называют «блюстителем генома». Получив информацию о повреждении ДНК, он индуцирует репарацию или, если повреждение существенно и необратимо, направляет клетку по пути апоптоза, чтобы предотвратить размножение клеток, имеющих протяжённую мутацию. Функциональная инактивация ЭТОГО гена белками онковирусов в нормальных клетках вызывает нарушение контроля клеточного цикла и накопление генетических аномалий, активирующих онкогены и инактивирующих гены-супрессоры опухолей. Приблизительно 50% первичных опухолей человека несёт мутации гена р53. Эти опухоли клинически более агрессивны.
В настоящее время невозможно выделить какую-либо одну причину возникновения рака желудка. Злокачественный процесс развивается под влиянием нескольких факторов. Определённую роль в возникновении аденокарциномы желудка играет наследственность, хотя её значение до конца не определено. Более сильным представляется воздействие окружающей среды.
В конце 60-х годов XX века были обнаружены канцерогенные свойства нитрозаминов. Ряд этих соединений, таких как диметилнитрозамины, постоянно выявляются в воздухе предприятий резиновой, кожевенной и других отраслей промышленности. Особенно настораживают данные о спонтанном синтезе нитрозосоединений в организме человека за счёт нитратов, которыми так богаты пищевые продукты. Важную роль в развитии рака желудка играет потребление консервов, копчёностей и консервированных пищевых продуктов. Многие эмульгаторы, которые используются в качестве консервантов продуктов, не просто вредны, но и обладают канцерогенным действием.
Потребление больших количеств соли также является фактором риска, а наличие в рационе свежих фруктов и овощей оказывает защитное действие. Витамин С и другие антиоксиданты, содержащиеся в значительных количествах в «зелёных» овощах (салате, капусте) и фруктах, препятствуют преобразованию нитритов в мутагенные вещества. Наиболее наглядный пример роли диеты в развитии рака желудка демонстрируют США, где за последние 70 лет пропаганда рационального питания многократно снизила заболеваемость населения раком желудка. Важно отметить, что при этом в 3 раза уменьшилась заболеваемость раком желудка у эмигрантов первого поколения из Японии, постоянно проживающих в США.
Колонизация ахлоргидрического желудка бактериями также способствует преобразованию пищевых нитратов в нитриты и превращению пищевых аминов в присутствии нитратов в канцерогенные нитрозамины. В последнее время при определении причины возникновения рака желудка огромное внимание уделяют роли Helicobacter pylori, признанному ведущим в этиологии хронического неиммунного антрального гастрита. В 1994 г. Международное агентство по изучению рака включило этот микроорганизм в список явных канцерогенов, который последовательно вызывает поверхностный гастрит, атрофический гастрит, кишечную метаплазию, дисплазию, карциному in situ и, в конечном счёте, инвазивную карциному. Долю случаев рака желудка, связанную с наличием этой бактерии, оценивают в 42%. Тяжёлая дисплазия указывает на неизбежный или уже имеющийся рак желудка и должна служить показанием для резекции желудка.
Рак желудка с повышенной частотой встречается при некоторых заболеваниях желудка, которые рассматривают как фоновые. К ним относят хронический атрофический гастрит, кишечную метаплазию и гиперпластическую гастропатию.
Риск развития рака желудка повышен у пациентов, имеющих аденоматозные полипы желудка. В отличие от гиперпластических полипов, содержащих разрастание гистологически нормального желудочного эпителия (они составляют 80% общего их количества), аденоматозные в 10-20% наблюдений трансформируются в рак. Особенно часто злокачественному перерождению подвергаются множественные аденоматозные полипы, а также те, диаметр которых превышает 2 см.
У пациентов, страдающих пернициозной анемией свыше 5 лет, риск развития рака желудка повышается в 2 раза.
Длительно существующая язва желудка увеличивает риск рака в 1,8 раза. Отмечено, что у пациентов, перенёсших резекцию желудка по поводу доброкачественного заболевания, повышается риск развития рака в культе органа. В течение 15 лет после такой операции риск не увеличен, и лишь через 25 лет после резекции желудка он повышается в 3 раза. В то же время язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки и ахлоргидрия, вызванная использованием антагонистов Н2-рецепторов и ингибиторов желудочного протонного насоса, не увеличивают частоту развития рака желудка.
Савельев В.С.
Хирургические болезни
1. Этиология злокачественных опухолей
Из предыдущего материала мы уже убедились, что на протяжении всей истории онкологии было предложено много теорий, пытающихся объяснить, почему и как развиваются опухоли. Некоторые из них имеют чисто исторический интерес, другие же и ныне не потеряли своей актуальности и достоверно сочетаются как с современными клиническими данными, так и с результатами экспериментальных исследований.
По данным Д.Г.Заридзе в 90 – 95 % случаев причинами возникновения злокачественных опухолей является канцерогенные факторы окружающей среды и образа жизни. Среди них курение является этиологическим фактором возникновения злокачественных опухолей в 30% случаев, особенности питания – в 35%, инфекции – в 10%, ионизирующее и ультрафиолетовое излучение в 6 – 8%, загрязнение атмосферы – в 1 – 2% случаев.
Остановимся более подробно на основных этиологических факторах, способных вызвать возникновение злокачественных опухолей.
5.1. Химический канцерогенез
Начало этого направления в изучении причин возникновения рака относится к 1778 году, когда английский врач Уильям Потт указал на факт частого возникновения рака кожи мошонки у английских трубочистов. Вскоре был обнаружен другой профессиональный рак: у грузчиков, которые переносили мешки с каменным углем, часто возникал рак кожи шеи и ушей. В конце девятнадцатого столетия, когда стала бурно развиваться анилокрасочная промышленность, выяснилось, что рабочие фабрик по производству анилиновых красителей часто заболевают раком мочевого пузыря.
Выше уже было указано, что причины некоторых профессиональных раков были объяснены в 1915 году, когда японские ученые, К .Ямагива и К .Итикава , показали, что длительная аппликация каменноугольной смолы на кожу уха кролика приводит к развитию вначале папиллом, а затем и рака кожи. Таким образом, эти исследователи установили, что в продуктах перегонки каменного угля содержатся вещества, которые способны вызывать развитие злокачественных опухолей. Эти вещества получили название химических канцерогенов .
К настоящему времени выделен целый ряд веществ, обладающим мощным канцерогенным действиям. Это в основном - производные циклических углеводородов: метилхолантрен, дибензпирен, дибензантрацен и некоторые другие. Надо сказать, что канцерогенным действием обладают не только вещества этого химического класса. Так, исследованиями Александера и А.Х.Когана было доказано канцерогенное влияние пластмасс. Известно большое количество и других химических канцерогенов, в частности, относящихся к пестицидам, гербицидам и т.д.
Большое количество канцерогенов содержится в табаке, чем и объясняется значительно более высокая заболеваемость раком лёгких у курильщиков, нежели у некурящих людей.
Однако в данном случае следует обратить внимание на одну закономерность. Данные мировой статистики показывают, что у многолетних курильщиков в том случае, если они бросают курить, рак лёгких возникает ещё чаще. Механизм данного явления может быть следующим. В табаке содержатся так называемые ростовые вещества, стимулирующие клеточный рост. При многолетнем курении эти экзогенно вводимые вещества тормозят образование в лёгочной ткани собственных ростовых факторов, которые имеются в нормальном организме и необходимы для нормального развития и функционирования лёгочной ткани. Если человек прекращает курить, и экзогенные ростовые вещества перестают поступать в организм, последний компенсаторно усиливает синтез собственных ростовых веществ, причём, как это свойственно биологическим системам, вообще, компенсация переходит в гиперкомпенсацию, и эффективность канцерогенного воздействия возрастает. Таким образом, для многолетних курильщиков, решивших отказаться от этой вредной привычки, должна быть разработана определённая схема «выхода» из его предшествующего состояния, иначе он рискует повысить вероятность заболевания раком лёгких.
Химические канцерогенные вещества подразделяются на проканцерогены и канцерогены прямого действия. Веществ, относящихся к первой группе, значительно больше, чем канцерогенов прямого действия. Проканцерогены становятся истинными канцерогенами только в результате их метаболических превращений в организме. Такие превращения претерпевают, в частности, такие проканцерогены бензопирен, ароматические амины, нитраты и нитриты. Прямым же канцерогенным действием обладают, например, нитрозамины, β-пропионлактон, диметилкарбамилхлорид и ряд других веществ. Малегнизация клеток под действием химических канцерогенов связана с их способностью образовывать в результате ковалентной связи с молекулой ДНК аддукты / и инициировать одно- и двунитевые разрывы этих молекул. В результате в генах может возникнуть точковая мутация, приводящая к активации онкогенов и инактивации генов-супрессоров.
5.2. Физический (радиационный) канцерогенез
Помимо химических веществ канцерогенным действием обладают и некоторые физические факторы, в частности проникающая радиация и ультрафиолетовое излучение .
Выше мы уже упоминали о том, что еще в 1902 году немецкий ученый Х.Фрибен связал возникновения рака кожи с воздействием на организм рентгеновских лучей, а в 1946 году ученый Г.Д.Мёллер получил Нобелевскую премию, доказав что рентгеновское излучение способно вызывать клеточные мутации.
Особое внимание ученых канцерогенные свойства радиации привлекли к себе после атомных бомбардировок Хиросимы и Нагасаки, ядерных испытаний в атмосфере, на земле и в водной среде, а также после Чернобыльской катастрофы. Статистика уверенно доказывала значительное возрастание онкологических заболеваний у людей, подвергнувшихся даже относительно малому (по крайней мере, не вызывающему лучевую болезнь) облучению. Аналогичные данные были накоплены и по группам риска – людям, чья профессиональная деятельность связана с постоянным радиационным воздействием (рентгенологи, работники радиоактивных производств).
Радиоактивное излучение обладает многими повреждающими воздействиями на организм человека. Однако, в контексте этой главы учебника, нас интересует только канцерогеннгость этого физического фактора. Не касаясь интимных механизмов онкогенеза (этому вопросу будет посвящен раздел «Патогенез злокачественных опухолей»), укажем, что проникающая радиация способна оказывать свое патогенное действие двумя основными путями: за счет влияния на организм извне, из внешней среды, и благодаря накоплению радионуклидов в органах и тканях организма. В первом случае возникновение патогенных изменений мы, прежде всего, вправе ожидать в тканях непосредственно контактирующих с внешней средой: в коже, дыхательных путях, органах желудочно-кишечного тракта. Во втором случае повреждение зависит от того, в каких органах происходит накопление радионуклидов.
Не зависимо от вида радиационного воздействия, его канцерогенность на клеточном уровне может реализоваться в виде онкогенных мутаций как соматических, так и половых клеток. Мутации соматических клеток способны вызывать возникновение злокачественных опухолей непосредственно у человека, подвергнувшегося облучению. Мутации половых клеток могут привести к наследуемым онкологическим заболеваниям.
5.3. Вирусный канцерогенез
Когда в 1911 году Ф .Раус впервые произвел перевивку саркомы у птиц бесклеточным фильтратом (то есть показал возможность вирусной этиологии злокачественных новообразований), его открытие прошло не замеченным, и о нем вспомнили лишь в 1939 году после того, как Дж. Биттнер описал так называемый фактор молока . К тому времени было известно, что у определенного вида мышей часто возникают злокачественные опухоли молочных желез и высказано предположение, что здесь играет роль наследственный фактор. Тогда Биттнер поставил следующие эксперименты. Он взял новорожденных мышат высокораковой линии и поместил их для выкармливания к самке низкораковой линии. Оказалось, что у этих мышат опухоли молочных желез не развивались. В то же время, если мышата низкораковой линии выкармливались молоком самки высокораковой линии, то у этих животных в дальнейшем опухоли молочных желез возникали. Таким образом, было доказано, что в данном случае дело заключается не в наследственности, а в каком-то факторе, который передается с молоком и не обнаруживается при световой микроскопии; этим фактором оказался вирус. Справедливости ради нужно указать, что до опытов Биттнера вирусная природа некоторых злокачественных опухолей у животных была доказана по отношению, например, по отношению к вирусу папилломы кроликов (Р.Шоуп, 1932 год).
Полноценная теория вирусной этиологии рака была впервые сформулирована советским ученым Л.А.Зильбером еще в 1946 году. В частности, он писал: «...роль вируса в развитии опухолевого процесса сводится к тому, что он изменяет наследственные свойства клетки, превращая ее из нормальной в опухолевую, а образовавшаяся таким образом опухолевая клетка служит источником роста опухоли; вирус же, вызвавший это превращение, или элиминируется из опухоли благодаря тому, что измененная клетка является неподходящей средой для его развития, или теряет свою болезнетворность и поэтому не может быть обнаружен при дальнейшем росте опухоли».
Однако пока обнаружено лишь три вируса, которые связаны с опухолями у человека: вирус Эпштейн–Барр (вызывающий лимфому Беркитта), вирус цитомегалии (саркома Капоши), вирус папилломы человека.
Резюмируя три описанные выше этиологических фактора канцерогенеза (химический, физический и вирусный канцерогенез), можно прийти к выводу о том, что в основе злокачественного перерождения клеток лежит изменение их генома, то есть клеточная мутация. Мутационная теория рака является общепризнанной, имеющей многочисленные экспериментальные и клинические доказательства. Однако, некоторые виды злокачественных опухолей, по-видимому, могут иметь и несколько иное происхождение.
5.4. «Тканевая» теория канцерогенеза (по А.Е.Черезову)
«Тканевая» теория канцерогенеза является альтернативной к господствующей в настоящее время мутационной (клонально-селекционной) концепции рака, согласно которой опухолевые клетки – это результат мутаций и последующей селекции и клонирования клеток, имеющих кардинальные отличия не только от клетки-предшественника, но и от стволовой клетки, входящей в состав данной ткани. С точки зрения «мутационной» теории сложно объяснить такие явления как длительный период, требующийся для возникновения экспериментального рака, а также механизм развития злокачественной опухоли из клеток ткани, находящейся в предраковом состоянии, например, при хронической пролиферации.
С другой стороны, есть достаточно много данных о том, что стволовые клетки и клетки-предшественники («коммитированные» клетки) сами по себе обладают определенной степенью «злокачественности» даже в отсутствие канцерогенного воздействия на ткань.
Суммарно основные положения «тканевой» теории канцерогенеза выглядят следующим образом. Канцерогенное воздействие на ткань вызывает с одной стороны гибель определенного количества клеток, а с другой – стимулирует компенсаторную хроническую пролиферацию. В ткани резко увеличивается концентрация факторов роста и снижается концентрация кейлонов, контролирующих деление стволовых клеток. Количество стволовых и коммитированных клеток в ткани возрастает. Возникает так называемая «эмбрионализация» ткани, клетки теряют трансмембранные рецепторы и молекулы адгезии, а «злокачественность» стволовых и коммитированных клеток проявляется в полной мере в отсутствие тканевого контроля над митотическим циклом. Возникает злокачественная опухоль, развивается процесс метастазирования.
«Тканевая» теория канцерогенеза, логично обосновывая происхождение опухолей на фоне предраковых состояний, вряд ли может быть в полной мере привлечена для объяснения вирусного канцерогенеза и опухолевых трансформаций клеток в результате достоверных мутаций ДНК под влиянием, например, радиационных факторов. Как это чаще всего бывает, истина, очевидно, лежит по середине: мутационная и тканевая теории канцерогенеза дополняют одна другую и могут быть использованы для создания единой теории происхождения злокачественных опухолей.
Из изложенного материала мы видим, что важное место в этиологии онкологических заболеваний играют так называемые, «предраковые состояния». Познакомимся с ними более подробно.
5.5. Предраковые состояния
Предраковые (прекарциноматозные) состояния / представляют собой одну из важнейших проблем современной практической и теоретической онкологии. Теоретической - потому, что, зная, какие процессы дают толчок канцерогенезу, по-видимому, можно понять, почему развивается опухоль. Практической - в связи с тем, что, умея диагностировать предраковые состояния, нередко можно предупредить малигнизацию. Другими словами, решить проблему предрака - это значит прояснить и важнейшие вопросы профилактики злокачественных новообразований.
Прежде всего, рассмотрим наиболее распространенное определение состояния предрак, основа которого была предложена одним из крупнейших российских онкологов академиком Л.М.Шабадом :
Предрак - это патологическое состояние, характеризующееся длительным сосуществованием атрофических, дистрофических и пролиферативных процессов, которое предшествует развитию злокачественной опухоли и в большом числе случаев с нарастающей вероятностью в нее переходит.
Следует заметить, что в этом, в целом достаточно четком определении имеется несколько неточностей. Во-первых, нет однозначного ответа на вопрос, как долго должны сосуществовать атрофические, дистрофические и пролиферативные процессы, чтобы они могли перейти в злокачественную опухоль? Во-вторых, каковы границы понятия «в большом числе случаев»? Л.М.Шабад исходил из существовавшего в тот период представления: 20% - это “большое число случаев”. Однако эта величина является условной. В-третьих, под «нарастающей вероятностью» подразумевается, что чем дольше существует предрак, тем вероятнее он перейдет в злокачественную опухоль. Четких границ «нарастающей вероятности» также не установлено.
Поскольку в определении понятия «предрак» существуют указанные неточности, периодически разгораются споры о том, какие, собственно, патологические состояния следует включать в данную категорию? Согласно мнению одних онкологов к предраку должна, например, относиться так называемая carcinoma in situ , или рак на месте (подразумевая под этим, что в данной ткани уже имеется клеточный атипизм, но базальная мембрана цела и нет еще инфильтративного роста). Другие авторы, возражают против этого и предлагают считать предраковыми только те состояния, при которых еще нет явлений клеточного атипизма. Если же клеточный атипизм есть, то это уже не предрак, а злокачественная опухоль. По-видимому, с чисто практической точки зрения этот второй взгляд более приемлем, поскольку он заставляет врача принимать необходимые профилактические меры на более ранних этапах развития заболевания. Когда развился клеточный атипизм, лечение оказывается уже менее эффективным. В связи с этим целесообразно принять следующую схему - классификацию предопухолевых состояний, предложенную Л.М.Шабадом (Рис. 1).
Рис. 1. Классификация предопухолевых состояний (по Л.М.Шабаду)
Из представленной схемы видно, что к чисто предраковым состояниям относятся очаговые пролифераты (та стадия процесса, когда уже образуются очаги, узлы бурно размножающихся клеток, но без явлений как клеточного, так и тканевого атипизма) и доброкачественные опухоли, которые уже обладают тканевым атипизмом, но еще не имеют клеточного.
Среди предраковых состояний различают две группы. Первая включает в себя заболевания, которые всегда переходят в злокачественные опухоли, например, дерматоз Боуэна и пигментная ксеродерма . Это - облигатные (обязательные) предраки . Во вторую группу объединяются те прекарциноматозные состояния, которые не всегда озлокачествляются, то есть являются факультативными (необязательными) предраками . /
По особенностям своего развития предраковые состояния разделяются еще на две группы. К первой из них принадлежат предраки, возникающие в тканях и органах, открытых воздействию факторов окружающей среды. Сюда относятся предраковые изменения кожи, слизистой желудочно-кишечного тракта, легких и дыхательных путей. Вторая группа - это предраковые состояния в органах и тканях, непосредственно не контактирующих с внешней средой. Предраки первой группы, как правило, сочетаются с длительно текущей воспалительной пролиферативной реакцией, причем эта пролиферация сопровождается явлениями атрофии и дистрофии. Предраковые состояния второй группы развиваются без предшествующего воспалительного процесса.
Выделяют следующие, наиболее типичные предраковые состояния.
Хронические пролиферативные воспаления . На роль длительного воспалительного процесса в развитии рака указывал еще Рудольф Вирхов. Правда, он предполагал, что именно воспаление - единственная причина рака. И хотя теперь ясна ошибочность этого утверждения Вирхова, тем не менее, он был прав, говоря о возможной связи этих двух процессов. Однако не всякое пролиферативное воспаление следует считать предраковым состоянием. Для этого необходимо еще и то, чтобы клетки воспалительного очага постоянно подвергались воздействию какого-то фактора, ведущего к развитию в них дистрофии. Сочетание пролиферации, то есть бурного разрастания клеток, с дистрофией, то есть с извращением их метаболизма, создает благоприятный фон для малигнизации - превращения нормальных клеток в злокачественные. Наиболее известным предраковым состоянием этого типа является каллезная язва желудка . Это - не просто дефект слизистой желудочной стенки, но сочетающееся с ним воспаление этого участка, края которого покрыты атрофированными, дистрофически измененными и пролиферирующими клетками. По внешнему виду края такой язвы напоминают мозоль (откуда название каллезная, то есть омозоленная ). Каллезная язва желудка очень часто переходит в его рак и поэтому является прямым показанием к операции - резекции желудка.
К этой же группе предраков относится эрозия шейки матки , в основе которой лежит хроническая воспалительная реакция, характеризующаяся атрофией ткани в месте эрозии и пролиферацией окружающего эпителия. Эрозии шейки матки требуют самого пристального внимания гинекологов и тщательного незамедлительного лечения, так как они нередко переходят в рак шейки матки.
Гиперпластические процессы . Длительно существующие в органах очаги гиперплазий, то есть разрастания клеток тканей, но без явлений клеточного и тканевого атипизма, также нередко бывают предраковым состоянием. Из наиболее распространенных процессов этого типа необходимо отметить кистозно-фиброзную мастопатию - заболевание молочной железы, при котором наблюдается очаговое разрастание железистой ткани с образованием довольно крупных полостей - кист, окруженных плотным фиброзным барьером. Это заболевание часто переходит в рак грудной железы, и наличие кистозно - фиброзной мастопатии может быть показанием к операции.
Доброкачественные опухоли . Третьей распространенной группой предраковых состояний являются различные доброкачественные опухоли. Так, папилломы могут переходить в рак, доброкачественные миомы матки - в злокачественные, пигментные пятна - в меланому.
5.6. Роль наследственных факторов в возникновении злокачественных опухолей
Рассматривая роль наследственных факторов в возникновении злокачественных необходимо указать, что для ряда опухолей у животных их наследование экспериментально доказано. Сюда относятся некоторые виды рака у мышей, злокачественные меланомы у лошадей серой масти и некоторые другие формы неоплазий. У человека изучение данной проблемы затрудняется тем, что, как известно, генетические наблюдения можно эффективно проводить лишь на так называемых «чистых линиях», то есть на особях, единообразных в генетическом отношении. У человека такую «чистую линию» получить практически невозможно, хотя определенный материал для соответствующих наблюдений дают инбридные браки. К тому же любые исследования генетики человека осложняются тем, что срок жизни исследователя соизмерим со сроком жизни исследуемой им популяции, что позволяет получить данные о наследственной передаче тех заболеваний, чьи гены пока не обнаружены, только ретроспективно, путем сопоставления генеалогических данных. Однако некоторую ясность в проблему вносит близнецовый метод .
С. Дарлингтон и К .Мазер изучали особенности возникновения опухолей у моно- и дизиготных близнецов. Проведя наблюдения на значительном количестве близнецовых пар, они показали, что конкордантность дизиготных близнецов по заболеваемости злокачественными опухолями составляла 35%, а монозиготных - 62%. Конкордантность по гистологическому строению опухолей достигала у дизиготных близнецов 54%, а у монозиготных - 95%. Латентный период между возникновением «парной» опухоли составлял у дизиготных близнецов 12, а у монозиготных - 7.5 лет. Все эти различия выходили за пределы вероятностного разброса. Другими словами, по всем показателям монозиготные близнецы обладают значительно более высокой конкордантностью по опухолевому росту, нежели дизиготные. А, как известно, монозиготные особи имеют одинаковый генотип.
Тем не менее, наследственная передача опухолей по доминантному или рецессивному типу не является доказанной. «Обязательность» передачи опухоли по наследству по мнению
А. Кнудсона определяется следующей закономерностью. Все раки, каждый из которых происходит из одной - единственной клетки, являются следствием двух возможных вариантов мутаций. Первый вариант Кнудсон назвал предзиготной мутацией , то есть такой, которая появляется в половой клетке, второй вариант представляет собой постзиготную (то есть соматическую) мутацию . Предзиготная мутация охватывает все клетки индивида, возникшего от данной половой клетки, и таким образом является наследственной, то есть наличествует у всего потомства. Если же мутация является постзиготной, то она характерна только для данного индивида и по наследству не передается. Наличие мутации первого типа само по себе может и не быть основанием для возникновения опухолей, но если на этом фоне происходит мутация второго типа, то, поскольку первая мутация имеется во всех клетках организма, одной - единственной мутации второго типа достаточно, чтобы вызвать образование опухоли. Это значит, что рак, передающийся по наследству (то есть являющийся результатом мутации первого типа), имеет большую вероятность появиться в более ранние сроки и быть множественным, в то время как ненаследственный рак, будучи результатом редких мутационных явлений, имеет большую вероятность возникнуть позднее и быть не множественным.
Кроме сказанного, необходимо рассмотреть еще одну возможную закономерность наследственной регуляции возникновения злокачественных новообразований. На протяжении жизни в клетке функционирует всего 20% всех имеющихся в ней генов. Остальные 80% могут и не проявить своего действия в течение человеческой жизни. Но если изменятся окружающие условия, эти гены могут начать функционировать. В числе ранее «дремавших», а теперь «расторможенных» генов могут оказаться и такие, которые вызовут нарушение регуляции роста клеток, поведут к развитию опухолей.
Говоря о генетической обусловленности опухолей, необходимо остановиться и на ее связи с процессом естественного отбора. Вполне возможно, что опухоли в процессе эволюции стали генетически запрограммированным регулятором чистоты вида и фактором его укрепления. У человека большинство злокачественных новообразований возникает в довольно позднем возрасте, причем анализ заболеваемости опухолями на протяжении столетий показывает, что опухолевая болезнь «стареет» параллельно увеличению продолжительности человеческой жизни. Другими словами, опухоли, если так можно выразиться, «дают человеку возможность» оставить довольно значительное потомство, то есть продолжить существование популяции в целом. В то же время, например, наивысшая частота возникновения опухолей у женщин наблюдается в конце детородного периода, когда женщина уже выполнила свою функцию по продолжению вида. В связи с этим можно предположить, что с наступлением старости также «стареют» и репрессоры опухолевых генов. Расторможенный ген безудержного клеточного роста вызывает возникновение злокачественной опухоли, которая убивает своего носителя и тем самым «освобождает» популяцию от уже не нужной для нее в герминативном отношении особи. Не частые по меркам «большой» статистики случаи возникновения опухолей в молодом возрасте (то есть в репродуктивном периоде) можно объяснить сцеплением опухолевых генов с другими патологическими генами, обладающими свойствами вызывать ту или иную болезнь, которая может передаться по наследству и дать в данной популяции ветвь, обладающую патологическими свойствами, то есть вредную для вида в целом. Возможно, что в силу каких-то особых взаимоотношений этих генов с репрессором опухолевого гена высвобождение последнего происходит раньше и возникшая опухоль убивает данную особь до того, как она успеет дать потомство с генетическим дефектом.
Эта имеющая определенное распространение концепция является, конечно, гипотетической. Возникновение опухолей в молодом возрасте можно объяснить тем, что молодой контингент людей наиболее интенсивно занят в сфере производства, а, следовательно, и более интенсивно, чем остальные возрастные группы, подвергается воздействию вредных факторов. И как раз то, что опухоли в молодом возрасте возникают относительно редко, говорит о наличии в этом возрасте высокой противоопухолевой резистентности организма. Кроме того, возникает вопрос: если бы опухолевая болезнь была бы развившимся и закрепленным в процессе эволюции механизмом, обеспечивающим поддержание чистоты вида, то есть направленным против неполноценных в генетическом отношении индивидов, то почему существуют до сих пор наследственные болезни, почему в процессе эволюции опухоли не убили всех носителей патологических генов?
Словом, изучение роли наследственных факторов в развитии злокачественных опухолей требуют дальнейшего глубокого изучения.
/ Аддукты – продукты химической реакции, в результате которой дополнительная малая химическая группа соединяется с относительно большой молекулой реципиента, например, с молекулой ДНК
/ Строго говоря, термин «предрак» должен относиться только к состояниям, предшествующим развитию опухолей, исходящих из эпителиальной ткани. Однако этот термин употребляется гораздо шире, характеризуя собой процесс, предшествующий развитию любой злокачественной опухоли, а не только из эпителия. Но поскольку понятие предрак в широком смысле прочно укоренилось в медицинской литературе, далее он будет употребляться для характеристики состояний, предшествующих развитию злокачественных неоплазий вообще.
/ Л.М.Шабад так сформулировал различие между облигатными и факультативными прекарциноматозными состояниями: «Всякий рак имеет свой предрак, но не всякий предрак переходит в рак».
