Сосудистый эндотелий. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Диагностика эндотелиальной дисфункции сосудов

Октябрь 30, 2017 Нет комментариев

Стенка интактных артерий состоит из трех оболочек: интимы (tunica intima), медиа (tunica media) и адвентиции (tunica externa).

1. Интима, т.е. внутренняя оболочка, включает эндотелий, тонкий субэндотелиальный слой и внутреннюю эластическую мембрану на границе с медиа - средней оболочкой. Эндотелий представляет собой монослой удлиненных клеток, ориентированных вдоль продольной оси сосуда. Эндотелиальный слой непрочен, его целостность легко нарушается при различных физических воздействиях, а восстановление происходит благодаря митотическому делению эндотелиоцитов под влиянием определенных стимулов со стороны окружающей соединительной ткани и эндотелиоцитов.

2. Медиа представлена циркулярными пучками гладкомышечных клеток, которые отделяются от наружного слоя эластической мембраной, состоящей из продольно ориентированных толстых эластических волокон и спирально расположенных пучков коллагеновых фибрилл.

3. Адвентиция - наружная оболочка сосудистой стенки состоит из рыхлой соединительной ткани, содержащей большое количество фибробластов, и сливается с окружением сосуда. Важной особенностью адвентипии является наличие в ней нервных окончаний и vasa vasorum - сосудов, питающих стенку артерий. Эластические волокна создают резистивное сопротивление, которое повышается при увеличении кровяного давления и тем самым противодействует расширению сосуда.

Эластическое сопротивление определяет базальный компонент сосудистого тонуса - это филогенетически древний механизм ауторегуляции сосудистого тонуса, обеспечивающий сохранность структурной целостности сосудов в условиях их растяжения давлением крови. Гладкомышечные волокна под влиянием нейро-гуморальных факторов создают активное напряжение сосудистой стенки (вазомоторнный компонент сосудистого тонуса) и, соответственно, определенную величину просвета сосуда (объем кровотока) в «интересах» организма. Соотношение между базальным и вазомоторным компонентами сосудистого тонуса различны в разных органах и тканях.

Наибольшую значимость для функционирования сосудов имеют гладкомышечные и эндотелиальные клетки. Особое внимание в современной медицине привлекает эндотелий, который, как оказалось, способен синтезировать весьма большой спектр биологически активных веществ на границе «кровь - клетки тканей/органов» и таким образом выполнять функцию «таможенника» на этой границе.

Эндотелий – эндокринный орган сердечно-сосудистой системы

Совокупность всех эндотелиоцитов (специализированных клеток мезенхимного происхождения) образует эндотелиальную выстилку - однослойный пласт клеток, выстилающий изнутри все «сердечно-сосудистое дерево»: кровеносные сосуды, полости сердца, а также лимфатические сосуды. У взрослого человека эндотелиальная выстилка имеет массу в пределах 1,5-1,8 кг, состоит примерно из одного триллиона клеток, которые способны синтезировать биологически активные молекулы с различными типами действия -аутокринным, паракринным и эндокринным.

Структурная организация эндотелиальной выстилки неодинакова в разных сосудах. Например, существуют рандомический и кластеризованный типы организации эндотелиального монослоя. Первый из них характеризуется относительно беспорядочным расположением эндотелиоцитов, а при втором - эндотелиоцигы примерно одинакового размера формируют кластеры (англ, cluster- группа). Гетерогенность эндотелия сопряжена с типом сосуда (артерии, артериолы, капилляры, венулы, вены), органом или тканью, которые они кровоснабжают.

Эндотелиальные клетки также неоднородны по своей структуре, которая зависит в основном от фибрилл цитоскелета: активных микрофиламетов, микротрубочек, промежуточных филаментов. Эти три типа фибрилл, имеющиеся во всех клетках, формируют различные варианты микроархитектуры эндотел ионитов. Типовые различия клеточной архитектоники обычно устойчивы - они сохраняются даже тогда, когда экспериментаторы выделяют клетки из ткани и культивируют in vitro.

Однако в последние годы было установлено, что эти различия не являются необратимыми: под влиянием определенных сигналов, действующих на клетки извне, или генных мутаций архитектоника эндотелиоцитов может коренным образом перестраиваться вплоть до того, что клетки одного типа могут трансформироваться в клетки другого типа с совершенно иной архитектурой цитоскелета. Процесс трансформации фенотипа клеток, в том числе эндотелиоцитов, в настоящее время включен в понятие, обозначаемое термином «репрограммирование».

Этот процесс привлекает все большее внимание в аспекте современного понимания патогенеза самых различных форм патологии. Неоднородность эндотелиоцитов выражается не только в структурных особенностях, но и в их генетической и биосинтетической специфичности. Так, например, эндотелиоциты коронарных, легочных и церебральных сосудов, несмотря на гистологическую схожесть, весьма существенно различаются по типам экспрессируемых рецепторов, спектру синтезируемых биологически активных молекул: ферментов, белков-регуляторов, белков-мессенджеров. Такая гетерогенность предопределяет неодинаковое участие различных популяций эндотелиоцитов в развитии атеросклероза, ишемической болезни сердца, воспаления и др. форм патологии.

Итак, эндотелий является не только основным структурным компонентом интимы, выполняющим роль барьера между кровью и базальной мембраной сосудистой стенки, но и активным регулятором многих жизненно важных процессов. Многообразие целевых эффектов «гормонального ответа» эндотелиоцитов базируется на их способности синтезировать биологически активные вещества являющиеся, в своем большинстве, функциональными антагонистами. В набор этих веществ входят вазоконстрикторы и вазодилататоры, проагреганты и антиагреганты, прокоагулянты и антикоагулянты, митогены и антимитогены.

«Гормональная» активность интактного эндотелия способствует вазодилатации, препятствует гемокоагуляции и тромбообразованию, ограничивает пролиферативый потенциал клеток сосудистой стенки. В условиях альтерации (alteratio; лат. - изменение), т.е. патогенетически значимого изменения эндотелия, его «гормональный» ответ, напротив, способствует вазоконстрик-ции, гемокоагуляции, тромбообразованию, пролиферативному процессу.

Эндотелиальная выстилка находится под постоянным «прессом» вне-и внутрисосудистых факторов, которые, по сути, являются регуляторами «гормонального ответа» эндотелиоцитов.

В конце прошлого столетия было выявлено два типа ответа эндотелиоцитов на возмущающие воздействия: один из них развивается незамедлительно (без изменения экспрессии генов) и выражается в выделении преформированных и депонированных биологически активных молекул (напр.: Р-селектина, фактора фон Виллебранда, тромбоцитарного активирующего фактора (PAF) из гранул эндотелиоцитов); другой - проявляется спустя 4-6 ч после начала действия возмущающего стимула и характеризуется изменением активности генов, детерминирующей de novo синтез адгезивных молекул (напр.: Е-селекгана, ICAM-1, VCAM-1; интерлейкинов IL-1 и IL-6; хемокинов - IL-8, МСР-1 и других веществ).

В обобщенном виде можно выделить 3 основные группы факторов, индуцирующих «гормональный ответ» эндотелия.

1. Гемодинамический фактор. Влияние этого фактора на функциональную активность эндотелия зависит от скорости кровотока, его характера, а также величины давления крови, обусловливающих развитие т.н. «напряжения сдвига» (англ, «shear stress»).

2. «Клеточные» (местно-образующиеся) биологически активные вещества, обладающие аутокринным или паракринным свойством. К ним относят факторы «реакции освобождения» - дегрануляции и лизиса адгезированных и агрегированных тромбоцитов: тромбопластин, фибриноген, фактор фон Виллебранда, тромбоцитарный фактор роста, фибронектин, серотонин, АДФ, кислые гидролазы, а также продукты переместившихся в краевое, пристеночное положение лейкоцитов (прежде всего нейтрофилов), которые при этом становятся интенсивными продуцентами адгезивных молекул, лизосомальных протеаз, активных форм кислорода, лейкотриенов, простагландинов группы Е и т.д.), а также активированных тучных клеток - источников гистамина, серотонина, лейкотриенов С4 и D4, фактора активации тромбоцитов, гепарина, протеолитических ферментов, хемотаксических и других факторов.

3. Циркулирующие (дистантно-образующиеся) биологически активные вещества, обладающие эндокринным свойством. К ним относят катехоламины, ваэопрессин, ацетилхолин, брадикинин, аденозин, гистамин и многие другие.

Действие медиаторов и нейрогормонов в основном реализуется через специфические рецепторы, расположенные на поверхности эндотелиальных клеток.

Повреждение эндотелия, т.е. патогенетически значимое репрограммирование его биосинтетической активности в условиях развития различных заболеваний, связывают прежде всего с существенным изменением «напряжения сдвига». «Напряжение сдвига» (механический фактор) по определению данного понятия - это внутренние силы, возникающие в деформируемом теле под влиянием внешних статических и динамических нагрузок.

Согласно закону Гука величина упругой деформации твердого тела пропорциональна приложенному механическому напряжению. Упругие свойства сосудистой стенки определяются количественными и качественными характеристиками ее структурных компонентов: соединительнотканных и гладкомышечных клеток, организованных в волокна.

Давление в кровеносном сосуде создает в его стенке «растягивающее (давление зависимое) напряжение сдвига», направленное по касательной к окружности сосуда, а скорость движения крови – «продольное (поток-зависимое) напряжение сдвига», ориентированное вдоль сосуда. Таким образом, напряжение сдвига - это прижимающие и скользящие механические силы воздействия на поверхность эндотелия.

Кроме указанных гемодинамических факторов, на величину напряжения сдвига оказывает влияние вязкость крови. Установлено, что артерии регулируют свой просвет соответственно изменению данного свойства крови: при повышении вязкости сосуды увеличивают свой диаметр, а при понижении - его уменьшают.

Выраженность и направленность регуляторного ответа артерий на изменения величины внутрисосудистого потока не всегда однозначны и зависят от исходного тонуса артерий.

Касаясь механизмов реализации изменений напряжения сдвига, прежде всего возникает вопрос о способности эндотелиоцитов воспринимать механические стимулы. Такое свойство эндотелиальных клеток было продемонстрировано in vivo и in vitro, в то время как вопрос о механосенсорах пока окончательно не решен.Тем не менее установлено, что изменения напряжения сдвига могут опосредованно, через ионоселективные каналы, влиять на мембранный потенциал эндотелиальных клеток и тем самым - на синтез и выделение NO.

Обнаружено также, что эндотелиоциты (включая их ядра) способны ориентироваться в направлении движения потока крови, изменяя при этом интенсивность экспрессии биологически активных веществ в зависимости от сдвиговых напряжений. Оказалось, что такую ориентацию могут предотвращать препараты, повышающие содержание внутриклеточного цАМФ.

Следует отметить, что многие аспекты достаточно сложной биомеханики сосудистой стенки, взаимоотношения кровяного давления и потока до сих пор находятся на этапе их изучения, но вместе с тем в настоящее время положение об активной роли эндотелия в регуляции и нарушениях кровообращения приняло характер парадигмы.

Физиологическое (умеренно выраженное) напряжение сдвига всегда способствует реализации защитно-приспособительных возможностей эндотелиальных клеток. Чрезмерность напряжения сдвига не всегда приводит к реализации защитно-приспособительного потенциала эндотелиальной активности.

Чаще всего значительные (по интенсивности или продолжительности) изменения гемодинамических параметров, главным образом потока и давления крови, сопровождаются истощением или неадекватным использованием функциональных возможностей эндотелия, т. е. развитием эндотелиальной дисфункции.

Эндотелий сосудов обладает способностью синтезировать и выделять факторы, вызывающие расслабление или сокращение гладких мышц сосудов в ответ на разного рода стимулы. Общая масса эндотелиоцитов, монослойно выстилающих кровеносные сосуды изнутри (интима), у человека приближается к 500 г. Общая масса, высокая секреторная способность эндотелиальных клеток позволяют рассматривать эту «ткань» как своеобразный эндокринный орган (железу). Распределенный по сосудистой системе эндотелий, очевидно, предназначен для вынесения своей функции непосредственно к гладкомышечным образованиям сосудов. Период полужизни выделяемого эндотелиоцитами инкрета очень мал - 6-25 с (вследствие быстрого перехода его в нитраты и нитриты), но он способен сокращать и расслаблять гладкие мышцы сосудов, не оказывая влияния на эффектор-ные образования других органов (кишечник, бронхи, матка).

Выделяемые эндотелием сосудов расслабляющие факторы (ЭРФ) - нестабильные соединения, одним из которых является оксид азота (N0). В эндотелиальных клетках сосудов N0 образуется из а-аргинина при участии фермента - синтетазы окиси азота.

NO рассматривается как некоторый общий путь передачи сигнала от эндотелия к гладким мышцам сосудов. Выделение из эндотелия N0 ингибируется гемоглобином и потенцируется ферментом - дисмутазой.

Участие эндотелия в регуляции тонуса сосудов общепризнанно. Для всех магистральных артерий показана чувствительность эндотелиоцитов к скорости кровотока, выражающаяся в выделении ими расслабляющего гладкие мышцы сосудов фактора, приводящего к увеличению просвета этих артерий. Таким образом, артерии непрерывно регулируют свой просвет соответственно скорости течения по ним крови, что обеспечивает стабилизацию давления в артериях в физиологическом диапазоне изменений величин кровотока. Этот феномен имеет большое значение в условиях развития рабочей гиперемии органов и тканей, когда происходит значительное увеличение кровотока, а также при повышении вязкости крови, вызывающей рост сопротивления кровотоку в сосудистой сети. Повреждение механочувствительности сосудистых эндотелиоцитов может быть одним из этиологических (патогенетических) факторов развития облитерирующего эндоартериита и гипертонической болезни.

Роль курения

Общепризнанно, что никотин и оксид углерода влияют на функции сердечно-сосудистой системы и вызывают изменения обмена веществ, повышения артериального давления, частоты пульса, потребления кислорода, содержания в плазме катехоламинов и карбоксигемоглобина, атерогенеза и пр. Все это способствует развитию и ускорении появления заболеваний сердечно-сосудистой системы

Никотин повышает уровень сахара в крови и, возможно, поэтому курение способствует утолению голода и ощущению эйфории. После выкуривания каждой сигареты увеличивается частота сердечных сокращений, снижается ударный объем при физической нагрузке разной интенсивности.

Выкуривание большого числа сигарет с низким содержанием никотина вызывает такие же изменения, как и выкуривание меньшего количества сигарет с бульшим содержанием никотина. Это очень важный факт, свидетельствующий об иллюзорности курения безопасных сигарет.

Важную роль в развитии поражения сердечно-сосудистой системы при курении играет оксид углерода, который вдыхается в виде газа с табачным дымом. Оксид углерода способствует развитию атеросклероза, влияет на мышечную ткань (частичный или тотальный некроз), на функцию сердца у больных стенокардией, включая негативное инотропное действие на миокард

Важное значение имеет тот факт, что у курильщиков повышен уровень холестерина в крови по сравнению с некурящими, что вызывает закупорку коронарных сосудов.

Курение оказывает существенное влияние на ишемическую болезнь сердца (ИБС), вероятность заболевания ИБС возрастает с увеличением количества потребляемых сигарет; эта вероятность также возрастает с увеличением длительности курения, но снижается у лиц, прекративших курение.

Курение также оказывает влияние на развитие инфаркта миокарда. Риск инфаркта (в том числе повторного) возрастает с количеством выкуренных за день сигарет, а также в старших возрастных группах, особенно старше 70 лет, курение сигарет с более низким содержанием никотина не снижает риск развития инфаркта миокарда. Влияние курения на развитие инфаркта миокарда обычно связывают с возникновением коронарного атеросклероза, вследствие чего появляются ишемия сердечной мышцы и последующий некроз ее. Как содержащие, так и не содержащие никотин сигареты увеличивают присутствие в крови оксида углерода, уменьшают усвоение кислорода сердечной мышцей.

Существенное воздействие оказывает курение на заболевания периферических сосудов, в частности на развитие эндартериита нижних конечностей (перемежающаяся хромота или облитерирующий эндартериит), особенно при сахарном диабете. После выкуривания одной сигареты спазм периферических сосудов держится примерно 20 мин, в связи с чем велика опасность развития облитерирующего эндартериита.

Курящие больные сахарным диабетом подвергаются большему риску (на 50%) развития обструктивного поражения периферических сосудов, чем некурящие.

Курение является также фактором риска в развитии атеросклеротической аневризмы аорты, развивающейся у курящих в 8 раз чаще по сравнению с некурящими. У курильщиков в 2-3 раза увеличена смертность от аневризмы брюшной аорты.

Спазм периферических сосудов, возникающих под влиянием никотина, играет роль в развитии гипертонической болезни (во время курения артериальное давление особенно сильно повышается).

Артериальная гипертензия (эссенциальная гипертензия). Патогенез. Факторы риска.

Артериальная гипертензия - стойкое повышение артериального давления. По происхождению различают артериальную гипертензию первичную и вторичную. Вторичное повышение артериального давления является лишь симптомом (симптоматическая гипертензия), следствием какого-нибудь другого заболевания (гломерулонефрит, сужение дуги аорты, аденома гипофиза или коркового вещества надпочечных желез и т. д.).

Первичную гипертензию до сих пор называют эссенциальной гипертензией, что указывает на невыясненность ее происхождения

Гипертоническая болезнь является одним из вариантов первичной артериальной гипертензии. При первичной гипертензии повышение артериального давления является основным проявлением болезни.

На долю первичной гипертензии приходится 80% всех случаев артериальной гипертензии. Остальные 20% составляют вторичную артериальную гипертензию, из них 14% связаны с заболеваниями паренхимы почек или ее сосудов.

Этиология. Причины первичной гипертензии, возможно, различны и многие из них до сих пор окончательно не установлены. Однако не подлежит сомнению, что определенное значение в возникновении гипертензии имеет, перенапряжение высшей нервной деятельности под влиянием эмоциональных воздействий. Об этом свидетельствуют частые случаи развития первичной гипертензии у людей, переживших ленинградскую блокаду, а также у людей "стрессовых" профессий. Особое значение при этом имеют отрицательные эмоции, в частности эмоции, не отреагированные в двигательном акте, когда вся сила их патогенного воздействия обрушивается на систему кровообращения. На этом основании Г. Ф. Ланг назвал гипертоническую болезнь "болезнью неотреагированных эмоций".

Артериальная гипертензия - это "болезнь осени жизни человека, которая лишает его возможности дожить до зимы" (А. А. Богомолец). Тем самым подчеркивается роль возраста в происхождении гипертонической болезни. Однако и в молодом возрасте первичная гипертензия встречается не так редко. Важно при этом отметить, что до 40 лет мужчины болеют чаще, чем женщины, а после 40 соотношение приобретает противоположный характер.

Определенную роль в возникновении первичной гипертензии играет наследственный фактор. В отдельных семьях заболевание встречается в несколько раз чаще, чем у остального населения. О влиянии генетических факторов свидетельствует и большая конкордантность по гипертонической болезни у однояйцевых близнецов, а также существование линий крыс, предрасположенных или резистентных к некоторым формам гипертензии.

В последнее время в связи с проведенными в некоторых странах и среди народностей (Япония, Китай, негритянское население Багамских островов, некоторые районы Закарпатской области) эпидемиологическими наблюдениями установлена тесная связь между уровнем артериального давления и количеством потребляемой соли. Считают, что длительное потребление более 5 г соли в день способствует развитию первичной Гипертензии у людей, имеющих наследственное предрасположение к ней.

Успешное экспериментальное моделирование "солевой гипертензии" подтверждает значение избыточного потребления соли. С приведенными наблюдениями хорошо согласуются клинические данные о благоприятном терапевтическом эффекте низкосолевой диеты при некоторых формах первичной гипертензии.

Таким образом, в настоящее время установлено несколько этиологических факторов гипертензии. Неясно только, какой из них является причиной, а какой играет роль условия в возникновении болезни.

Прекапиллярный и посткапиллярный виды гипертензии малого круга кровообращения. Причины. Последствия.

Лёгочная гипертензия (АД более 20/8 мм рт.ст.) бывает либо прекапиллярной, либо посткапиллярной.

Прекапиллярная форма лёгочной гипертензии характеризуется повышением давления (а значит, сопротивления) в мелких артериальных сосудах системы лёгочного ствола. Причинами прекапиллярной формы гипертензии бывают спазм артериол и эмболия ветвей лёгочной артерии.

Возможные причины спазма артериол:

стресс, эмоциональные нагрузки;

вдыханием холодного воздуха;

рефлекс фон Эйлера-Лильестранда (констрикторная реакция лёгочных сосудов, возникающая в ответ на снижение рО2 в альвеолярном воздухе);

гипоксия.

Возможные причины эмболии ветвей лёгочной артерии:

тромбофлебит;

нарушения ритма сердца;

гиперкоагуляция крови;

полицитемия.

Резкий подъём АД в лёгочном стволе раздражает барорецепторы и путём срабатывания рефлекса Швачка-Парина приводит к снижению системного АД, замедлению ритма сердца, увеличению кровенаполнения селезёнки, скелетных мышц, уменьшению венозного возврата крови к сердцу, предотвращению отёка лёгкого. Это ещё больше нарушает работу сердца, вплоть до его остановки и гибели организма.

Лёгочная гипертензия усиливается при следующих состояниях:

снижении температуры воздуха;

активизации САС;

полицитемии;

повышении вязкости крови;

приступах кашля или хроническом кашле.

Посткапиллярная форма лёгочной гипертензии бывает вызвана снижением оттока крови по системе лёгочных вен. Характеризуется застойными явлениями в лёгких, возникающими и усиливающимися при сдавлении лёгочных вен опухолью, соединительнотканными рубцами, а также при различных заболеваниях, сопровождающихся левожелудочковой сердечной недостаточностью (митральном стенозе, гипертонической болезни, инфаркте миокарда, кардиосклерозе и др.).

Следует отметить, что посткапиллярная форма может осложнять прекапиллярную форму, а прекапиллярная - посткапиллярную.

Нарушение оттока крови из лёгочных вен (при повышении давления в них) приводит к включению рефлекса Китаева, приводящего к увеличению прекапиллярного сопротивления (вследствие сужения лёгочных артерий) в малом круге кровообращения, предназначенного для разгрузки последнего.

Лёгочная гипотензия развивается при гиповолемии, вызванной кровопотерей, коллапсом, шоком, пороками сердца (со сбросом крови справа налево). Последнее, например, возникает при тетраде Фалло, когда значительная часть венозной малооксигенированной крови поступает в артерии большого круга, минуя лёгочные сосуды, в том числе минуя обменные капилляры лёгких. Это приводит к развитию хронической гипоксии и вторичных расстройств дыхания.

В этих условиях, сопровождающихся шунтированием лёгочного кровотока, ингаляция кислорода не улучшает процесс оксигенации крови, гипоксемия сохраняется. Таким образом, эта функциональная проба - простой и надёжный диагностический тест выявления этого вида нарушения лёгочного кровотока.

Симптоматические гипертензии. Виды, патогенез. Экспериментальные гипертензии.

Октябрь 31, 2017 Нет комментариев

Эндотелий и его базальная мембрана выполняют роль гистогематического барьера, отделяя кровь от межклеточной среды окружающих тканей. При этом эндотелиальные клетки связаны друг с другом плотными и щелевидными соединительными комплексами. Наряду с барьерной функцией эндотелий обеспечивает обмен различных веществ между кровью и окружающими тканями. Процесс обмена на уровне капилляров осуществляется с помощью пиноцитоза, а также диффузии веществ через финестры и поры. Энд отелиоциты поставляют в субэндотелиальный слой компоненты базальной мембраны: коллаген, эластин, ламинин, протеазы, а также их ингибиторы: тромбоспондин, мукополисахариды, вигронектин, фибронектин, фактор Виллебранда и другие белки, имеющие большое значение для межклеточного взаимодействия и образования диффузного барьера, который предотвращает попадание крови во внесосудистое пространство. Этот же механизм позволяет эндотелию регулировать проникновение биологически активных молекул в лежащий ниже слой гладких мышц.

Таким образом, эндотелиальная выстилка может быть преодолена тремя жестко регулируемыми путями. Во-первых, некоторые молекулы могут достичь гладкомышечных клеток путем проникновения через контакты между эндотелиальными клетками. Во-вторых, молекулы могут быть перенесены через эндотелиальные клетки с помощью везикул (процесс пиноцитоза). Наконец, в пределах липидного бислоя могут перемещаться жирорастворимые молекулы.

Эндотелиальные клетки коронарных сосудов, кроме барьерной функции, наделены способностью контролировать сосудистый тонус (двигательную активность гладких мышц сосудистой стенки), адгезивные свойства внутренней поверхности сосудов, а также метаболические процессы в миокарде-Эти и другие функциональные возможности эндотелиоцитов детерминиров-ны их достаточно высокой способностью продуцировать различные биологически активные молекулы, в том числе цитокины, анти- и прокоагулянты, антимитогены и т. д., из просвета сосуда к субинтимальным слоям его стенки-

Эндотелий способен продуцировать и выделять целый ряд веществ, оказывающих как сосудосуживающее, так и сосудорасширяющее действие. При участии этих веществ происходит саморегуляция тонуса сосудов, существенно дополняющая функцию сосудистой нейрорегуляции.

Интактный сосудистый эндотелий синтезирует вазодилататоры и, кроме того, опосредует действие разнообразных биологически активных веществ крови - гистамина, серотонина, катехоламинов, ацетилхолина и др. на гладкие мышцы сосудистой стенки, вызывая преимущественно их расслабление.

Наиболее сильным вазодилататором, который вырабатывает сосудистый эндотелий, является оксид азота (N0). Кроме вазодилатации, к его основным эффектам относят торможение не только адгезии тромбоцитов и подавление эмиграции лейкоцитов благодаря ингибированию синтеза эндотелиальных адгезивных молекул, но и пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, а также предотвращение окисления, т. е. мод ификации и, следовательно, накопления, атерогенных липопротеидов в субэндотелии (антиатерогенный эффект).

Оксид азота в эндотелиальных клетках образуется из аминокислоты L-аргинина под действием эндотелиальной NO-синтазы. Различные факторы, такие как ацетилхолинэстераза, брадикинин, тромбин, аде-ниннуклеотиды, тромбоксан А2, гистамин, эндотелии, а также повышение т.н. напряжения сдвига в результате,например, интенсификации кровотока, способны индуцировать синтез NO нормальным эндотелием. Производимый эндотелием NO диффундирует через внутреннюю эластическую мембрану к гладкомышечным клеткам и вызывает их расслабление. Основным механизмом этого действия NO является активация гуанилатциклазы на уровне клеточной мембраны, что увеличивает конверсию гуанозинтрифосфата (ГТФ) в циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ), который детерминирует релаксацию гладкомышечных клеток. Затем включается целый ряд механизмов, направленных на снижение цитозольного Са++: 1) фосфорилирование и активация Са++-АТФазы; 2) фосфорилирование специфических белков, ведущих к снижению Са2+ в саркоплазматическом ретикулуме; 3) цГМФ-опосредованное подавление инозитолтрифосфата.

Другим, кроме NO, важным сосудорасширяющим фактором, который вырабатывается клетками эндотелия, является простациклин (prostaglandin I2, РШ2). Наряду с вазодилатирующим эффектом, PGI2 ингибирует адгезию тромбоцитов, уменьшает поступление холестерина в макрофаги и гладкомышечные клетки, а также препятствует высвобождению факторов роста, вызывающих утолщение сосудистой стенки. Как известно, PGI2 образуется из арахидоновой кислоты под действием циклооксигеназы и РС12-синтазы, Продукцию PGI2 стимулируют различные факторы: тромбин, брадикинин, гистамин, липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), адениннуклеотиды, лейкотриены, тромбоксан А2, тромбоцитарный фактор роста (PDGF) и др PGI2 активирует аденилатциклазу, что приводит к увеличению внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ).

Кроме вазодилататоров, эндотелиальные клетки коронарных артерий продуцируют ряд вазоконстрикторов. Наиболее значимый из них-это эндотелии I.

Эндотелии I является одним из самых мощных вазоконстрикторов, способных вызывать длительное сокращение гладких мышц. Эндотелии I ферментативно производится в эндотелии из препропептида. Стимуляторами его высвобождения являются тромбин, адреналин и гипоксический фактор, т.е. энергодецифит. Эндотелии I связывается со специфическим мембранным рецептором, который активирует фосфолипазу С и приводит к освобождению внутриклеточных инозитолфосфатов и диацилглицерола.

Инозитолтрифосфат связывает рецептор на саркоплазматическом ретикулуме, что увеличивает высвобождение Са2+ в цитоплазму. Повышение уровня цитозольного Са2+ детерминирует усиление сокращения гладкой мышцы.

При повреждении эндотелия реакция артерий на биологически активные вещества, вхч. ацетилхолин, катехоламины, эндотелии I, ангиотензин II извращается, например, вместо дилатации артерии при действии ацетилхолина развивается вазоконстрикторный эффект.

Эндотелий - компонент системы гемостаза. Интактный эндотелиальный слой обладает антитромботическим/антикоагулянтным свойством. Отрицательный (одноименный) заряд на поверхности эндотелиоцитов и тромбоцитов вызывает их взаимное отталкивание, что противодействует адгезии тромбоцитов на сосудистой стенке. Кроме того, эндотелиальные клетки продуцируют целый ряд антитромботических и антикоагулянтных факторов PGI2, NO, гепаринподобные молекулы, тромбомодулин (активатор протеина С), тканевой активатор плазминогена (t-PA) и урокиназу.

Однако при эндотелиальной дисфункции, развивающейся в условиях поражения сосудов, эндотелий реализует свой протромботический/прокоагулянтный потенциал. Провоспалительные цитокины и другие медиаторы воспаления могут индуцировать в эндотелиоцитах продукцию веществ, способствующих развитию тромбоза / гиперкоагуляции. При повреждении сосудов увеличивается поверхностная экспрессия тканевого фактора, ингибитора активатора плазминогена, молекул адгезии лейкоцитов и фактора фон WUlebrand(a). PAI-1 (ингибитор тканевого активатора плазминогена) - это один из основных компонентов антисвертывающей системы крови, ингибирует фибринолиз, а также является маркером эндотелиальной дисфункции.

Дисфункция эндотелия может быть самостоятельной причиной нарушения кровообращения в органе, поскольку нередко провоцирует ангиоспазм или тромбоз сосудов, что, в частности, наблюдают при некоторых формах ишемической болезни сердца. Кроме того, нарушения регионарного кровообращения (ишемия, выраженная артериальная гиперемия) также могут приводить к дисфункции эндотелия.

Интактный эндотелий постоянно продуцирует NO, простациклин и др. биологически активные вещества, которые способны ингибировать адгезию и агрегацию тромбоцитов. Кроме того, на нем экспрессируется фермент АДФаза, разрушающая АДФ, выделяемый активированными тромбоцитами, и, таким образом, ограничивается их вовлечение в процесс тромбообразования. Эндотелий способен вырабатывать коагулянты и антикоагулянты, адсорбировать из плазмы крови многочисленные противосвертывающие вещества - гепарин, протеины С и S.

При повреждении эндотелия его поверхность из антитромботической превращается в протромботическую. В случае обнажения проадгезивной поверхности субэндотелиального матрикса его компоненты - адгезивные белки (фактор фон Виллебранда, коллаген, фибронектин, тромбоспондин, фибриноген и др.) немедленно включаются в процесс образования первичного (сосудисто-тромбоцитарного) тромба, а затем гемокоагуляции.

Продуцируемые эндотелиоцитами биологически активные вещества прежде всего цитокины могут по эндокринному типу действия оказывать существенное влияние на обменные процессы, в частности изменять толерантность тканей к жирным кислотам и углеводам. В свою очередь нарушения жирового, углеводного и других видов обмена неизбежно приводят к эндотелиальной дисфункции со всеми ее последствиями.

В клинической практике врачу, образно говоря, «ежедневно» приходится сталкиваться с тем или иным проявлением эндотелиальной дисфункции, будь то артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность и т.д. При этом следует иметь в виду, что, с одной стороны, эндотелиальная дисфункция способствует формированию и прогрессированию того или иного сердечно-сосудистого заболевания, а с другой, - само это заболевание зачастую усугубляет эндотелиальное повреждение.

Примером такого порочного круга («circulus vitiosus») может являться ситуация, которая создается в условиях развития артериальной гипертензии. Длительное воздействие повышенного АД на стенку сосудов в конечном счете может привести к эндотелиальной дисфункции, в результате чего возрастет тонус гладких мышц сосудов и будут запущены процессы сосудистого ремоделирования (см. ниже), одним из проявлений которого являются утолщение медии (мышечного слоя сосудистой стенки) и соответствующее уменьшение диаметра сосуда. Активное участие эндотелиоцитов в ремоделировании сосудов обусловлено их способностью синтезировать большое количество различных факторов роста.

Сужение просвета (результат сосудистого ремоделирования) будет сопровождаться существенным увеличением периферического сопротивления, которое является одним из ключевых факторов становления и прогрессирования коронарной недостаточности. Это означает формирование («замыкание») порочного круга.

Эндотелий и пролиферативные процессы. Эндотелиальные клетки способны продуцировать как стимуляторы, так и ингибиторы роста гладких мышц сосудистой стенки. При интактном эндотелии пролиферативный процесс в гладких мышцах относительно спокойный.

Экспериментальное удаление эндотелиального слоя (деэндотелизация) приводит к пролиферации гладких мышц, которую можно ингибировать путем восстановления эндотелиальной выстилки. Как упоминалось ранее, эндотелий служит эффективным барьером для предотвращения воздействия на гладкомышечные клетки различных факторов роста, циркулирующих в крови. Кроме того, эндотелиальные клетки продуцируют вещества, которые оказывают тормозящее влияние на пролиферативные процессы в сосудистой стенке.

К ним относят NO, различные гликозоаминогликаны, в том числе гепарин и гепаринсульфат, а также трансформирующий фактор роста (3 (TGF-(3). TGF-J3, являясь самым сильным индуктором экспрессии гена интерстициального коллагена, при определенных условиях способен ингибировать сосудистую пролиферацию по механизму обратной связи.

Эндотелиальные клетки также продуцируют ряд факторов роста, которые способны стимулировать пролиферацию клеток сосудистой стенки: тромбо-цитарный фактор роста (PDGF; Platelet Derived Growth Factor), названный так потому, что впервые был выделен из тромбоцитов - чрезвычайно мощный митоген, который стимулирует синтез ДНК и деление клеток; эндотелиальный фактор роста (EDGF; Endothelial-Cell-Derived Growth Factors), способен, в частности, стимулировать пролиферацию гладкомышечных клеток при атеросклеротических поражениях сосудов; фактор роста фибробластов (FGF; Endothelial-Cell-Derived Growth Factors); эндотелии; инсулинподобный фактор роста (IGF; Insulin-Like Growth Factor); ангиотензин II (в опытах in vitro установлено, что AT II активирует фактор транскрипции ростовых цитокинов, усиливая тем самым пролиферацию и дифференцировку гладкомышечных клеток и кардиомиоцитов).

Кроме факторов роста, к числу молекулярных индукторов гипертрофий стенки сосудов относят: белки-посредники или G-белки, которые контролируют сопряжение рецепторов клеточной поверхности с эффекгорными молекулами факторов роста; белки-рецепторы, обеспечивающие специфичность восприятия и оказывающие влияние на образование вторичных мессенджеров цАМФ и цГМФ; белки, регулирующие трансдукцию генов, детерминирующих гипертрофию гладкомышечных клеток.

Эндотелий и эмиграция лейкоцитов. Эндотелиальные клетки продуцируют разнообразные факторы, которые являются важными для пополнения лейкоцитов в зонах внутрисосудистого повреждения. Эндотелиальные клетки производят хемотаксические молекулы, белок хемотаксиса моноцитов МСР-1 (monocyte chemotactic protein), который привлекает моноциты.

Эндотелиальные клетки также продуцируют молекулы адгезии, которые взаимодействуют с рецепторами на поверхности лейкоцитов: 1 - молекулы межклеточной адгезии ICAM-1 и ICAM-2 (intercellular adhesion molecules), которые связываются с рецептором на В-лимфоцитах, и 2 - сосудисто-клеточные молекулы адгезии-1 - VCAM-1 (vascular cellular adhesion molecule-1), взаимосвязанные с рецепторами на поверхности Т-лимфоцитов и моноцитов.

Эндотелий - фактор липидного обмена. Холестерин и триглицериды транспортируются через артериальную систему в составе липопротеинов, т. е. эндотелий является неотъемлемой частью липидного обмена. Эндотелиоциты могут с помощью фермента липопротеидлипазы преобразовывать триглицериды в свободные жирные кислоты. Освобожденные жирные кислоты затем проникают в субэндотелиальное пространство, обеспечивая источником энергии гладкомышечные и другие клетки. В эндотелиальных клетках присутствуют рецепторы для атерогенных липопротеидов низкой плотности, что предопределяет их участие в развитии атеросклероза.

Ранее мы отмечали, что на состав крови существенное влияние оказывает эндотелий сосудистой стенки. Известно, что диаметр среднего капилляра равен 6-10 мкм, его длина около 750 мкм. Суммарное поперечное сечение сосудистого русла в 700 раз превышает диаметр аорты. Общая площадь сети капилляров составляет 1000 м 2 . Если учесть, что в обмене участвуют пре- и посткапиллярные сосуды, эта величина вырастает вдвое. Здесь протекают десятки, а скорее всего – сотни биохимических процессов, связанных с межклеточным обменом: его организацией, регуляцией, реализацией. По современным представлениям эндотелий – это активный эндокринный орган, самый большой в организме и диффузно рассеянный по всем тканям. Эндотелий синтезирует соединения, важные для свертывания крови и фибринолиза, адгезии и агрегации тромбоцитов. Он является регулятором деятельности сердца, тонуса сосудов, кровяного давления, фильтрационной функции почек и метаболической деятельности мозга. Он контролирует диффузию воды, ионов, продуктов метаболизма. Эндотелий реагирует на механическое давление крови (гидростатическое давление). Учитывая эндокринные функции эндотелия, британский фармаколог, лауреат Нобелевской премии Джон Вейн назвал эндотелий “маэстро кровообращения”.

Эндотелий синтезирует и выделяет большое количество биологически активных соединений, которые высвобождаются согласно текущей потребности. Функции эндотелия определяются наличием следующих факторов:

1. контролирующих сокращение и расслабление мышц сосудистой стенки, что определяет её тонус;

2. участвующих в регуляции жидкого состояния крови и способствующих тромбообразованию;

3. контролирующих рост сосудистых клеток, их репарацию и замещение;

4. принимающих участие в иммунном ответе;

5. Участвующих в синтезе цитомединов или клеточных медиаторов, обеспечивающих нормальную деятельность сосудистой стенки.

Оксид азота. Одной изсамых важных молекул, продуцируемых эндотелием, является оксид азота, конечная субстанция, осуществляющая многие регуляторные функции. Синтез оксида азота осуществляется из L-аргинина конститутивным ферментом NO-синтазой. К настоящему времени идентифицированы три изоформы NO-синтаз, каждая из которых представляет собой продукт отдельного гена, кодируется и идентифицируется в разных типах клеток. В эндотелиальных клетках и в кардиомиоцитах имеется так называемая NO-синтаза 3 (есNOs или NOs3 )

Оксид азота присутствует во всех типах эндотелия. Даже в покое эндотелиоцит синтезирует определенное количество NO, поддерживая базальный тонус сосудов.

При сокращении мышечных элементов сосуда, снижении парциального напряжения кислорода в ткани в ответ на повышение концентрации ацетилхолина, гистамина, норадреналина, брадикинина, АТФ и др. синтез и секреция NO эндотелием усиливается. Продукция оксида азота в эндотелии также зависит от концентрации кальмодулина и ионов Са 2+ .

Функция NO сводится к торможению работы сократительного аппарата гладкомышечных элементов. При этом активируется фермент гуанилатциклаза и образуется посредник (мессенджер) – циклический 3 / 5 / -гуанозинмонофосфат.

Установлено, что инкубация эндотелиальных клеток в присутствии одного из провоспалительных цитокинов – TNFa – приводит к уменьшению жизнеспособности эндотелиальных клеток. Но если усиливается образование оксида азота, то эта реакция защищает эндотелиальные клетки от действия TNFa. В то же время ингибитор аденилатциклазы 2 / 5 / -дидезоксиаденозин полностью подавляет цитопротекторный эффект донора NO. Следовательно, одним из путей действия NO может быть цГМФ-зависимое ингибирование распада цАМФ.

Что же делает NO?

Оксид азота тормозит адгезию и агрегацию тромбоцитов и лейкоцитов, что связано с образованием простациклина. Одновременно он ингибирует синтез тромбоксана А 2 (ТхА 2). Оксид азота тормозит активность ангиотензина II, вызывающего повышение тонуса сосудов.

NO регулирует локальный рост эндотелиальных клеток. Являясь свободнорадикальным соединением с высокой реактивной способностью, NO стимулирует токсическое действие макрофагов на опухолевые клетки, бактерии и грибки. Оксид азота противодействует оксидантному повреждению клеток, вероятно, из-за регуляции механизмов синтеза внутриклеточного глутатиона.

С ослаблением генерации NO связано возникновение гипертензии, гиперхолестеринемии, атеросклероза, а также спастических реакций коронарных сосудов. Кроме того, нарушение генерации оксида азота приводит к дисфункции эндотелия, касающейся образования биологически активных соединений.

Эндотелин. Одним из самых активных пептидов, выделяемых эндотелием, является сосудосуживающий фактор эндотелин, действие которого проявляется в чрезвычайно малых дозах (в одну миллионную мг). В организме присутствуют 3 изоформы эндотелина, чрезвычайно мало отличающиеся по своему химическому составу друг от друга, включающие по 21 аминокислотному остатку и значительно различающиеся по механизму своего действия. Каждый эндотелин является продуктом отдельного гена.

Эндотелин 1 – единственный из этого семейства, который образуется не только в эндотелии, но и в гладкомышечных клетках, а также в нейронах и астроцитах головного и спинного мозга, мезангиальных клетках почки, эндометрии, гепатоцитах и эпителиоцитах молочной железы. Основными стимулами образования эндотелина 1 являются гипоксия, ишемия и острый стресс. До 75% эндотелина 1 секретируется эндотелиальными клетками в направлении гладкомышечных клеток сосудистой стенки. При этом эндотелин связывается с рецепторами на их мембране, что, в конечном итоге, приводит к их констрикции.

Эндотелин 2 – основным местом его образования являются почки и кишечник. В небольших количествах он обнаруживается в матке, плаценте и миокарде. По своим свойствам практически не отличается от эндотелина 1.

Эндотелин 3 постоянно циркулирует в крови, но его источник образования не известен. В высоких концентрациях он обнаружен в головном мозге, где, как предполагается, он регулирует такие функции, как пролиферация и дифференцировка нейронов и астроцитов. Кроме того, он найден в желудочно-кишечном тракте, легких и почках.

Учитывая функции эндотелинов, а также их регуляторную роль в межклеточных взаимодействиях, многие авторы считают, что эти пептидные молекулы следует отнести к цитокинам.

Синтез эндотелина стимулируется тромбином, адреналином, ангиотензином, интерлейкином-I (IL-1) и различными ростовыми факторами. В большинстве случаев эндотелин секретируется из эндотелия внутрь, к мышечным клеткам, где расположены чувствительные к нему рецепторы. Различают три типа эндотелиновых рецепторов: А, В и С. Все они располагаются на мембранах клеток различных органов и тканей. Эндотелиальные рецепторы относятся к гликопротеидам. Большая часть синтезируемого эндотелина взаимодействует с ЭтА-рецепторами, меньшая – с рецепторами ЭтВ-типа. Действие эндотелина 3 опосредуется через ЭтС-рецепторы. При этом они способны стимулировать синтез оксида азота. Следовательно, при помощи одного и того же фактора регулируются 2 противоположные сосудистые реакции – сокращение и расслабление, реализуемые различными механизмами. Следует, однако, заметить, что в естественных условиях, когда происходит медленное накопление концентрации эндотелинов, наблюдается вазоконстрикторный эффект, обусловленный сокращением гладкой мускулатуры сосудов.

Эндотелин, безусловно, причастен к ишемической болезни сердца, острому инфаркту миокарда, нарушениям ритма сердца, атеросклеротическим повреждениям сосудов, легочной и сердечной гипертензии, ишемическим повреждениям мозга, диабету и другим патологическим процессам.

Тромбогенные и тромборезистентные свойства эндотелия. Эндотелий играет чрезвычайно важную роль в сохранении жидкого состояния крови. Повреждение эндотелия неминуемо ведет к адгезии (прилипанию) тромбоцитов и лейкоцитов, благодаря чему образуются белые (состоящие из тромбоцитов и лейкоцитов) или красные (включающие в сгусток эритроциты) тромбы. В связи со сказанным можно считать, что эндокринная функция эндотелия сводится, с одной стороны, к поддержанию жидкого состояния крови, а с другой – к синтезу и высвобождению факторов, способных приводить к остановке кровотечения.

К факторам, способствующим остановке кровотечения, следует отнести комплекс соединений, приводящих к адгезии и агрегации тромбоцитов, образованию и сохранению фибринового сгустка. К соединениям, обеспечивающим жидкое состояние крови, принадлежат ингибиторы агрегации и адгезии тромбоцитов, естественные антикоагулянты и факторы, приводящие к растворению фибринового сгустка. Остановимся на характеристике перечисленных соединений.

Известно, что к веществам, индуцирующим адгезию и агрегацию тромбоцитов и образуемым эндотелием, относятся тромбоксан А 2 (ТхА 2), фактор фон Виллебранда (vWF), фактор активации тромбоцитов (PAF), аденозиндифосфорная кислота (ADP).

ТхА 2 , в основном, синтезируется в самих тромбоцитах, однако это соединение способно также образовываться и из арахидоновой кислоты, входящей в состав эндотелиальных клеток. Действие ТхА 2 проявляется в случае повреждения эндотелия, благодаря чему возникает необратимая агрегация тромбоцитов. Следует заметить, что ТхА 2 обладает довольно сильным сосудосуживающим действием и играет немаловажную роль в возникновении коронароспазма.

vWF синтезируется неповрежденным эндотелием и необходим как для адгезии, так и агрегации тромбоцитов. Различные сосуды в неодинаковой степени способны синтезировать этот фактор. Высокий уровень транспортной РНК vWF обнаружен в эндотелии сосудов легких, сердца, скелетных мышц, тогда как в печени и почках его концентрация сравнительно невысока.

PAF образуется многими клетками, в том числе и эндотелиоцитами. Это соединение способствует экспрессии основных интегринов, принимающих участие в процессах адгезии и агрегации тромбоцитов. PAF обладает широким спектром действия и играет важную роль в регуляции физиологических функций организма, а также в патогенезе многих патологических состояний.

Одним из соединений, принимающих участие в агрегации тромбоцитов, является AДФ. При повреждении эндотелия выделяется, главным образом, аденозинтрифосфат (ATФ), который под действием клеточной АТФ-азы быстро переходит в АДФ. Последняя запускает процесс агрегации тромбоцитов, который на первых этапах носит обратимый характер.

Действию соединений, способствующих адгезии и агрегации тромбоцитов, противостоят факторы, ингибирующие эти процессы. К ним в первую очередь относится простациклин или простагландин I 2 (PgI 2). Синтез простациклина неповрежденным эндотелием происходит постоянно, однако его освобождение наблюдается лишь в случае действия стимулирующих агентов. PgI 2 ингибирует агрегацию тромбоцитов за счет образования цАМФ. Кроме того, ингибиторами адгезии и агрегации тромбоцитов являются оксид азота (см. выше) и экто-АДФ-аза, расщепляющая AДФ до аденозина, служащего ингибитором агрегации.

Факторы, способствующие свертыванию крови. Сюда следует отнести тканевой фактор , который под воздействием различных агонистов (IL-1, IL-6, TNFa, адреналин, липополисахарид (ЛПС) грамотрицательных бактерий, гипоксия, кровопотеря) усиленно синтезируется эндотелиальными клетками и поступает в кровоток. Тканевой фактор (FIII) запускает так называемый внешний путь свертывания крови. В условиях нормы тканевой фактор эндотелиальными клетками не образуется. Однако любые стрессовые ситуации, мышечная активность, развитие воспалительных и инфекционных заболеваний приводят к его образованию и стимуляции процесса свертывания крови.

К факторам, препятствующим свертыванию крови, относятся естественные антикоагулянты . Следует заметить, что поверхность эндотелия покрыта комплексом гликозамингликанов, обладающих противосвертывающей активностью. К ним причисляют гепаран-сульфат, дерматан-сульфат, способные связываться с антитромбином III, а также повышать активность кофактора II гепарина и тем самым увеличивать антитромбогенный потенциал.

Эндотелиальные клетки синтезируют и секретируют 2 ингибитора внешнего пути свертывания крови (TFPI-1 иTFPI-2 ), блокирующие образование протромбиназы. TFPI-1 способен связывать факторы VIIa и Ха на поверхности тканевого фактора. TFPI-2, являясь ингибитором сериновых протеаз, нейтрализует факторы свертывания, принимающие участие во внешнем и внутреннем пути образования протромбиназы. В то же время он является более слабым антикоагулянтом, чем TFPI-1.

Эндотелиальные клетки синтезируют антитромбин III (А-III), который при взаимодействии с гепарином нейтрализует тромбин, факторы Ха, IХa, калликреин и др.

Наконец, к естественным антикоагулянтам, синтезируемым эндотелием, относится система тромбомодулин–протеин С (PtC), куда входит также протеин S (PtS). Этот комплекс естественных антикоагулянтов нейтрализует факторы Va и VIIIa.

Факторы, влияющие на фибринолитическую активность крови. В эндотелии содержится комплекс соединений, способствующих и препятствующих растворению фибринового сгустка. В первую очередь следует указать на тканевой активатор плазминогена (ТАП, TPA) – основной фактор, переводящий плазминоген в плазмин. Кроме того, эндотелий синтезирует и секретирует урокиназный активатор плазминогена. Известно, что последнее соединение синтезируется также в почках и выделяется вместе с мочой.

В то же время в эндотелии синтезируются и ингибиторы тканевого активатора плазминогена (ИТАП, ITPA) I, II и III типов . Все они отличаются по своей молекулярной массе и биологической активности. Наиболее изученным из них является ИТАП I типа. Он постоянно синтезируется и секретируется эндотелиоцитами. Другие ИТАП играют менее заметную роль в регуляции фибринолитической активности крови.

Следует заметить, что в физиологических условиях действие активаторов фибринолиза преобладает над влиянием ингибиторов. При стрессе, гипоксии, физической нагрузке наряду с ускорением свертывания крови отмечается активация фибринолиза, что связано с выбросом ТАП из эндотелиальных клеток. Между тем, ингибиторы ТАП содержатся в эндотелиоцитах в избытке. Их концентрация и активность преобладают над действием ТАП, хотя поступление в кровоток в естественных условиях значительно ограничен. При истощении же запасов ТАП, что наблюдается при развитии воспалительных, инфекционных и онкологических заболеваний, при патологии сердечно-сосудистой системы, при нормальной и особенно патологической беременности, а также при генетически обусловленной недостаточности, начинает преобладать действие ИТАП, благодаря чему наряду с ускорением свертывания крови развивается торможение фибринолиза.

Факторы, регулирующие рост и развитие сосудистой стенки. Известно, что эндотелий синтезирует фактор роста сосудов. В то же время в эндотелии содержится соединение, ингибирующее ангиогенез.

Одним из основных факторов ангиогенеза является так называемый сосудистый фактор роста эндотелия или VGEF (от слов vascular growth endothelial cell factor), который обладает способностью индуцировать хемотаксис и митогенез ЭК и моноцитов и играет важную роль не только в неоангиогенезе, но и васкулогенезе (раннее формирование кровеносных сосудов у плода). Под его воздействием усиливается развитие колатералей и сохраняется целостность эндотелиального слоя.

Фактор роста фибробластов (FGF) имеет отношение не только кразвитию и росту фибробластов, но и участвует в контроле за тонусом гладкомышечных элементов.

Одним из главных ингибиторов ангиогенеза, влияющих на адгезию, рост и развитие эндотелиальных клеток, является тромбоспондин. Это гликопротеин целлюлярного матрикса, синтезируемый различными типами клеток, в том числе эндотелиальными. Синтез тромбоспондина контролируется онкогеном Р53.

Факторы, принимающие участие в иммунитете. Известно, что эндотелиальные клетки играют чрезвычайно важную роль в осуществлении как клеточного, так и гуморального иммунитета. Установлено, что эндотелиоциты являются антигенпрезентирующими клетками (АПК), то есть способны перерабатывать антиген (Аг) в иммуногенную форму и «преподносить» его Т- и В-лимфоцитам. На поверхности эндотелиальных клеток содержатся HLA как I, так и II классов, что служит необходимым условием для презентации антигена. Из сосудистой стенки и, в частности, из эндотелия выделен комплекс полипептидов, усиливающих экспрессию рецепторов на Т- и В-лимфоцитах. В то же время эндотелиальные клетки способны продуцировать ряд цитокинов, способствующих развитию воспалительного процесса. К подобным соединениям относятся IL-1 a и b, TNFa, IL-6, a- и b-хемокины и другие. Кроме того, эндотелиальные клетки выделяют ростовые факторы, оказывающие влияние на гемопоэз. К ним относятся гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ, G-СSF), макрофагальный колониестимулирующий фактор (М-КСФ, M-СSF), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ, G-MСSF) и другие. Недавно из сосудистой стенки выделено соединение полипептидной природы, резко усиливающее процессы эритропоэза и способствующее в эксперименте ликвидации гемолитической анемии, вызванной введением четыреххлористого углерода.

Цитомедины. Эндотелий сосудов, как и другие клетки и ткани, является источником клеточных медиаторов – цитомединов. Под воздействием этих соединений, представляющих комплекс полипептидов с молекулярной массой от 300 до 10000 Д, нормализуется сократительная деятельность гладкомышечных элементов сосудистой стенки, благодаря чему кровяное давление сохраняется в пределах нормы. Цитомедины из сосудов способствуют процессам регенерации и репарации тканей и, возможно, обеспечивают рост сосудов при их повреждении.

Многочисленными исследованиями установлено, что все биологически активные соединения, синтезируемые эндотелием или возникающие в процессе частичного протеолиза, при определенных условиях способны поступать в сосудистое русло и таким образом оказывать влияние на состав и функции крови.

Разумеется, мы представили далеко не полный перечень факторов, синтезируемых и выделяемых эндотелием. Однако и этих сведений достаточно для вывода, что эндотелий является мощной эндокринной сетью, обеспечивающей регуляцию многочисленных физиологических функций.

Эндотелий - внутренняя выстилка сосудов - условно называется самой большой эндокринной железой: состоит приблизительно из 1,6х10 3 клеток, общим весом около 1 кг и общей площадью около 900 м 2 .

Эндотелиоциты имеют выраженную метаболическую активность и выполняют различные функции, связанные с поддержанием гомеостаза путем сохранения динамического равновесия ряда разнонаправленных процессов (Бувальцев В.И. 2001; Задионченко В. С, 2002; Петрищев Н.Н., 2003; Сторожаков Г.И. и соавт., 2003; EsperR.J., 2006; VermaS., AndersonT.J., 2002;):

Тонуса сосудов (вазодилатация / вазоконстрикция);

Процессов гемостаза (синтез и ингибирование факторов агрегации тромбоцитов, про- и

Антикоагулянтов, факторов фибринолиза);

Местного воспаления (выработка про- и противовоспалительных факторов, регуляции

Сосудистой проницаемости, процессов адгезии лейкоцитов);

Анатомического строения и ремоделирования сосудов (синтез / ингибирование факторов

Пролиферации).

Рис.7. Поперечный срез сосуда (вверху слева) и микроструктура эндотелиальной клетки.

Выделяют ряд стимулов, вызывающих секреторную реакцию эндотелиальной клетки (Сторожаков Г.И. и соавт., 2003; CinesD.B., 1998; VermaS., AndersonT.J., 2002;). Находясь в постоянном непосредственном контакте с кровью, эндотелий получает сигналы как гуморальным путем: под воздействием циркулирующих в крови веществ (катехоламины, вазопрессин, ацетилхолин, брадикинин, гистамин и др.), так и при непосредственном взаимодействии клеток крови (тромбоцитов, лейкоцитов, эритроцитов) с чувствительными структурами эндотелиоцитов, а также при изменении напряжения сдвига (при изменениилинейной скорости кровотока).

Эндотелий и регуляция сосудистого тонуса

Эндотелий принимает самое активное участие в регуляции сосудистого тонуса, вырабатывая различные биологически активные вещества. По своему действию вазоактивные вещества делятся на вазоконстрикторы и вазодилататоры. Однако не все вазоактивные вещества можно четко отнести к указанным группам, поскольку, во-первых, для ряда веществ существует несколько типов рецепторов: через одни из них опосредуются сосудосуживающие, а через другие -сосудорасширяющие эффекты; кроме того, активация рецепторов одного типа, расположенных на эндотелии и на гладкомышечных клетках сосудов, нередко вызывает противонаправленный эффект; во-вторых, в сосудах непрерывно реализуется принцип антагонистической регуляции, поскольку воздействие сосудосуживающих факторов почти всегда сопровождается одновременной стимуляцией образования и сосудорасширяющих веществ.

В норме, в ответ на перечисленные стимулы клетки эндотелия реагируют усилением синтеза ряда веществ, приводящих к расслаблению или сокращению гладкомышечных клеток сосудистой стенки (Сторожаков Г.И. и соавт., 2003; Петрищев Н.Н., 2003; FaraciF.M., HeistadD., 1998; VеrmaS., AndersonT.J., 2002). Широкий спектр веществ с вазоконстрикторной и вазодилататорной активностью, секретируемых эндотелиоцитами, представлен в таблице 1.

Табл. 1. Факторы, синтезируемые в эндотелии и регулирующие его функцию

Факторы сокращения и расслабления сосудистой стенки

Факторы, влияющие на рост сосудов

Факторы, влияющие на воспаление

Эндотелий-зависимая вазодилатация связана с синтезом в эндотелии преимущественно трех основных веществ: оксида азота (NO), эндотелиального гиперполяризирующего фактора (EDHF) и простациклина. Оксид азота синтезируется клетками эндотелия ферментом эндотелиальной NO-синтазой из L-аргинина (Adams M.R. et al., 1997; Moncada S. et al., 1997). Время полужизни молекулы NO составляет всего несколько секунд. Имеются два уровня его секреции - базальный и стимулированный (Moncada S. et al., 1997). NO является мощным вазодилататором, при этом его базальная секреция определяет поддержание нормального тонуса сосудов в покое (Бувальцев В.И., 2001; Петрищев Н.Н., 2003; Faraci F.M., Heistad D., 1998; Verma S., AndersonT.J., 2002; EspcrRJ.etal., 2006).

В норме NO является не только мощным вазодилататором, но и тормозит процессы ремоделирования сосудистой стенки, подавляя пролиферацию гладкомышечных клеток (Moncada S. et al., 1997). Он предотвращает адгезию и агрегацию тромбоцитов, адгезию моноцитов, защищает сосудистую стенку от патологической перестройки и последующего развития атеросклероза и атеротромбоза (Задионченко В. С. и соавт., 2002; Бувальцев В.И. 2003; Новикова Н.А., 2005; Verma S. et al., 2003; Landmesser U. et al., 2004; Esper R.J. et al., 2006).

К другим вазодилатирующим агентам относится простациклин. В постоянной регуляции сосудистого тонуса основную роль играют оксид азота и EDHF, в то время как простациклин образуется преимущественно при стимуляции гуморальными факторами, такими как брадикинин, ацетилхолин или при увеличении напряжения сдвига.

Эндотелий может вызывать сужение сосудов, которое связано с отсутствием высвобождения факторов релаксации или предотвращения их действия (например, при снижении базальной секреции N0), так и с выделением собственных констрикторных агентов (Сидоренко Б.А., Затейщиков Д.А., 1999; Сторожаков Г.И. и соавт., 2003; Esper R.J. et al., 2006). Наиболее изученный представитель этого класса эндотелин-1 - активирует рецепторы на гладкомышечных клетках, стимулируя стойкую вазоконстрикцию и пролиферацию средней оболочки мелких сосудов. Секреция эндотелина стимулируется инсулином.

К другим вазоконстрикторным агентам относятся тромбоксан А 2 , простагландин F 2 , непосредственно действующие на гладкомышечные клетки. Два последних фактора одновременно являются и факторами, способствующими пролиферации гладкомышечных элементов сосудистой стенки.

Эндотелий и тромборезистентность сосудистой стенки

Все вещества, секретируемые эндотелием и участвующие в гемостазе и тромбозе, можно, в известной степени условно, разделить на две группы -тромбогенные и атромбогенные. К веществам, индуцирующим адгезию и агрегацию тромбоцитов, относятся фактор Виллебранда (фВ), фактор активации тромбоцитов, аденозиндифосфорная кислота (АДФ), тромбоксан А2. Адгезия тромбоцитов к эндотелию и субэндотелиалыюму матриксу - начальный этап гемостаза и тромбоза. В норме адгезии тромбоцитов к неповрежденному эндотелию не происходит, а в условиях патологии адгезия ограничивается, как правило, зоной, прилежащей к области повреждения сосудистой стенки. Это связано с образованием эндотелиальными клетками простациклина, N0, экто-АДФазы и других факторов, ингибирующих адгезию и агрегацию тромбоцитов.

Табл.2 Факторы гемостаза и антитромбоза

Адгезия и агрегация тромбоцитов приводит к образованию тромбоцитарного тромба, который, в условиях нормальной функции эндотелия, прочно связан с сосудистой стенкой. Этот этап гемостаза связан с активацией плазменных прокоагулянтов и образованием тромбина - фактора, вызывающего необратимую агрегацию тромбоцитов, а также ключевого фермента системы свертывания крови, под влиянием которого фибриноген превращается в фибрин. Тромбин, кроме того, является активатором эндотелиоцитов. Из эндотелия в условиях повреждения выделяется тканевой фактор, инициирующий внешний (быстрый) путь свертывания крови. Ингибиторы образования тромбина (ингибитор тканевого фактора, тромбомодулин, протеогликаны и др.)предотвращают избыточное фибринобразование на луминальной поверхности сосудов при повреждении сосудистой стенки, а также (вместе с плазменными ингибиторами тромбиногенеза) драматическое внутрисосудистое свертывание крови. И, наконец, в эндотелии образуются активаторы и ингибиторы фибринолиза.

Тромборегуляторы оказывают влияние не только на гемостаз, но и на другие процессы: проницаемость сосудистой стенки, вазомоторные реакции (простациклин, N0, тромбоксан А 2), ангиогенез, клеточную пролиферацию (тканевой активатор плазминогена) и т.д. Источниками тромборегуляторов, при определенных условиях, могут быть лейкоциты, макрофаги и другие клетки.

На луминальной поверхности эндотелия имеются рецепторы ко многим биологически активным веществам, циркулирующим в крови, а также к тромборегуляторам. Через взаимодействие их с рецепторами эндотелия осуществляется пара- и аутокринная регуляция их образования и секреции. Кроме того, на поверхности эндотелия имеются места связывания плазменных прокоагулянтов, антикоагулянтов и других плазменных белков. Тромборегуляторы эндотелиального происхождения (тканевой фактор, простациклин, тканевой активатор плазминогена и его ингибитор), имеющие сравнительно большой период биологического полураспада, оказывают не только локальное, но и системное действие на клетки крови и кровеносные сосуды. Это относится, прежде всего, к веществам, секретируемыми эндотелием, оказывающим как прямое влияние на гемостаз (фВ, тромбомодулин), так и опосредованное (эндотелин-1, супероксидный анион и др.).

В регуляции гемостатической функции эндотелия большое значение имеют гормоны (вазопрессин, эстрогены и др.), цитокины (интерлейкин-1, фактор некроза опухоли альфа), гемодинамические факторы. В физиологических условиях образование атромбогенных веществ в эндотелии преобладает над образованием тромбогенных, что обеспечивает сохранение жидкого состояния крови при повреждениях сосудистой стенки. Секреция атромбогенных веществ определяет тромборезистентность кровеносных сосудов.

Эндотелий, адгезия и агрегация тромбоцитов

Образование гемостатической пробки начинается с контакта тромбоцитов с тромбогенной поверхностью (адгезия); последующий рост тромба зависит от взаимодействия тромбоцитов друг с другом (агрегация). На поверхности тромбоцитов имеются рецепторы адгезии, относящиеся к семейству интегринов класса βз и β1 и взаимодействующие с адгезивными экстрацеллюлярными белками (фибронектин, коллаген, фибриноген, тромбоспондин, ламинин, фактор Виллебранда и др.).

Фактор Виллебранда опосредует начальный контакт тромбоцитов с субэндотелием, синтезируется в эндотелии и мегакариоцитах (Verweij C.L., 1998). Фактор Виллебранда секретируется в плазму и субэндотелий, а также депонируется в тельцах Вейбеля-Паладе в эндотелиоцитах . При повреждении сосудистой стенки, вышедший из эндотелиоцитов фактор Виллебранда связывается с субэндотелиальным матриксом (1-й этап), подвергается конформационным изменениям (2-й этап) и связывается с рецептором (гликопротеином Ib) тромбоцитов (3-й этап). Это связывание, которое является началом адгезии тромбоцитов, приводит к увеличению входа ионов кальция и экспрессии гликопротеина IIb/IIIa. Фактор Виллебранда взаимодействует с этими рецепторами; этот этап завершается распространенной, необратимой адгезией и агрегацией тромбоцитов. Адгезия тромбоцитов, опосредованная фактором Виллебранда, происходит наиболее интенсивно при высоких скоростях сдвига, т.е. в артериях. При многих заболеваниях, сопровождающихся острым и хроническим повреждением эндотелия (сахарный диабет, атеросклероз), уровень фактор Виллебранда в крови значительно повышается, что рассматривается как показатель дисфункции эндотелия. Увеличение синтеза и секреции фактора Виллебранда наблюдается под влиянием адреналина, вазопрессина (Петрищев Н.Н., 2003).

К факторам, стимулирующим адгезию и агрегацию тромбоцитов и образующимся в эндотелии, относятся также фактор активации тромбоцитов, АДФ, тромбоксан А2.

Фактор активации тромбоцитов, образующийся в эндотелии, взаимодействует с соответствующими рецепторами тромбоцитов, вызывает экспрессию гликопротеина IIb/IIIa с последующей активацией адгезии и агрегации тромбоцитов. Аденозиндифосфорная кислота, выделяющаяся из поврежденных эндотелиоцитов и других клеток, ковалентно связывается с рецепторами тромбоцитов. Под влиянием АДФ увеличивается внутриклеточная концентрация ионов кальция, что и лежит в основе его проагрегантного действия (Feoktistov I., Biaggoni I., 1997).

Тромбоксан А 2 - продукт метаболизма арахидоновой кислоты. Взаимодействуя с рецепторами тромбоцитов, в конечном счете, вызывает увеличение внутриклеточной концентрации ионов кальция, активацию и агрегацию тромбоцитов (Harder D.R. et al., 1997). В отличие от простациклина, тромбоксан А 2 имеет очень короткий период биологического полураспада, поэтому его эффект, в основном, местный)Суслина З.А., 1990; Walch L. et al., 2000). Кроме того, тромбоксан А 2 оказывает вазоконстрикторное действие (Harder D.R. et al., 1997).

рис.2 Взаимодействие тромбоцита с поверхностью эндотелия.

К факторам, ингибирующим адгезию тромбоцитов и их агрегацию, относятся простациклин, N0, экто-АДФаза. Простациклин - продукт метаболизма арахидоновой кислоты. Синтез простациклина в эндотелии происходит постоянно, но он не депонируется, а секретируется через луминальную поверхность в кровь. В отличие от других простагландинов, простациклин не разрушается полностью, проходя через легкие, и поэтому в случае локального увеличения его синтеза могут наблюдаться системные эффекты. Простациклин как тромборегулятор иигибирует агрегацию и в меньшей степени адгезию тромбоцитов, активируя систему аденилатциклаза-циклический АМФ (HarderD.R. etal , 1997). Кроме этого, простациклин оказывает вазодилататорное действие, потенцирует эффекты гистамина, кининов. Увеличение продукции простациклина наблюдается при повреждении эндотелия, гипоксии, под влиянием вазоактивных веществ (адреналина, гистамина, брадикинина, ангиотензина-II, эндотелина-1, цитокинов, тромбина, гемодинамических факторов (Суслина З.А., 1990).

Оксид азота постоянно образуется и выделяется из эндотелия. Синтез NO определяется активностью эндотелиальной NO-синтазы. Ацетилхолин, гистамин, эндотелин-1, ангиотензин-Н, брадикинин, вазопрессин, эстрогены, тромбин усиливают синтез N0 . Базальный уровень синтеза и секреции N0 определяется напряжением сдвига, то есть зависит от скорости кровотока и вязкости крови. Продукты, выделяющиеся из тромбоцитов при их агрегации (АДФ, серотонин), являются стимуляторами синтеза N0. N0, диффундирующий через луминальную поверхность эндотелиоцитов, препятствует адгезии и агрегации тромбоцитов через активацию системы гуанилатциклаза-циклический гуанозин-монофосфат. Период биологического полураспада N0 меньше 1 секунды, он быстро инактивируется, связываясь с оксигемоглобином и поэтому его биологические эффекты локальны. В крови N0 образует S-нитрозотиоловые и металл-нитрозилрвые комплексы, циркулирующие в крови (Moncada S. et al., 1997).

Экто-АДФаза - представитель эндотелиальных экто-аденозиновых фосфатаз. Значение этого фермента в гемостазе заключается в том, что он расщепляет АДФ до аденозина, который ингибирует агрегацию и является, к тому же, вазодилататором (Feoktistov I., Biaggoni I, 1997).

Прокоагулянтная и антикоагулянтная активность эндотелия.

В норме на поверхности эндотелия не происходит свертывание крови. Трансформация поверхности эндотелия из антикоагулянтной в прокоагулянтную индуцируется тканевым фактором, который активирует VII фактор свертывания крови, ускоряет активацию X фактора свертывания крови и, таким образом, запускается так называемый «внешний» путь свертывания крови. В норме, в неповрежденном эндотелии тканевой фактор не образуется. При повреждении сосудов, а также при гипоксии, действии цитокинов, эндотоксина, напряжении сдвига, под влиянием окисленных липопротеидов и других факторов происходит экспрессия синтеза тканевого фактора. Через луминальную поверхность эндотелиоцитов тканевой фактор секретируется и связывается с поверхностью эндотелия, а также циркулирует в крови. Активация «внешнего пути» завершается образованием тромбина, на образование и активность которого влияют атромбогенные факторы, секретируемые эндотелием: ингибитор тканевого фактора, тромбомодулин, протеогликаны и др. Ингибитор тканевого пути свертывания синтезируется различными клетками, но основным его источником является эндотелий. На поверхности эндотелиоцитов он связан с протеогликанами и мобилизуется под влиянием гепарина. Ингибитор тканевого пути свертывания связывается с активированным X фактором свертывания крови внутри комплекса тканевой фактор -активированный VII и активированный X факторы свертывания крови и ингибирует начальный этап гемокоагуляции - образование протромбиназы. Наряду с тромбомодулином, протеинами С и S, антитромбином III и гепарином он относится к естественным антикоагулянтам. Матрикс, окружающий эндотелий, содержит гепаран-сульфат, дерматан-сульфат и другие гликозаминогликаны, которые повышают активность связанного с клеткой антитромбина III и гепарин-кофактора-Н, тем самым ограничивая

Тромбиногенез. Тромбомодулии - гликопротеин в составе мембраны эндотелия, образует комплексное соединение с тромбином. Продукт взаимодействия превращает протеин С в активную форму, которая разрушает активированные факторы свертывания крови VIII и V и, тем самым, ингибирует образование тромбина. Активность активированного протеина С увеличивается его кофактором -протеином S, который образуется в эндотелии и в других клетках.

Таким образом, система тромбомодулин-протеин С выполняет антикоагулянтную функцию. Более того, модифицированный при взаимодействии с тромбомодулином, тромбин теряет способность превращать фибриноген в фибрин и вызывать агрегацию тромбоцитов. При повреждении сосудистой стенки, тромбомодулин «отделяется» от эндотелия и поступает в кровь. Увеличение его в крови наблюдается у больных с претромботическими состояниями, васкулитами.

Эндотелий и фибринолиз

В эндотелии образуются и секретируются тканевой и урокиназный активаторы плазминогена и их ингибиторы PAI-1 и PAI-2. Тканевой активатор плазминогена , подобно фВ, секретируется постоянно, но его выброс из эндотелиоцитов может резко увеличиваться в определенных ситуациях (физическая нагрузка, катехоламинемия, венозная окклюзия и т.п.). PAI-1 также постоянно продуцируется и секретируется эндотелиоцитами, причем находится в клетке в большом избытке по отношению к t-PA. В крови и субклеточном матриксе PAI-1 связан с адгезивным гликопротеидом витронектином. В этом комплексе период биологического полураспада PAI-1 увеличивается в 2-4 раза. Благодаря этому, возможна концентрация PAI-1 в определенном регионе и локальное угнетение фибринолиза. Липопротеиды очень низкой плотности и окисленные липопротеиды стимулируют продукцию PAI-1. Некоторые цитокины (интерлейкин-1, фактор некроза опухоли альфа) и эндотелии подавляют фибринолитическую активность, главным образом, за счет увеличения синтеза и секреции PAI-1.

На поверхности эндотелиальных клеток имеются рецепторы к плазминогену и t-PA, что благоприятствует местной активации фибринолиза. Липопротеид (а) блокирует рецептор плазминогена и, тем самым, снижает фибринолитический потенциал. В эндотелии синтезируется также белок аннексин-2, который, взаимодействуя с t-PA, увеличивает его способность активировать плазминоген. Тканевой активатор плазминогена, связанный с аннексином-2, «защищен» от действия его ингибитора РАИ. Протеолитическая система плазминогена- t-PA-PAI- имеет значение не только для фибринолиза, но и вовлекается во многие другие физиологические и патологические процессы: ангиогенез, тромботические и геморрагические расстройства.

Нарушение участия эндотелия в регуляции фибринолиза является важным звеном в патогенезе многих заболеваний, в том числе атеросклероза, и оказывает существенное влияние на динамику тромбоза.

Гемодинамические факторы и секреция тромборегуляторов

Эндотелиальные клетки постоянно испытывают воздействие гемодинамических факторов: пристеночное напряжение сдвига, трансмуральное давление, напряжение и изгибы в связи с пульсацией. Так, известно, что в зонах высокого давления выше тромбопластиновая и антиагрегантная активность сосудов, при перемещении фрагмента вен в артерию продукция t-PA и простациклина увеличивается, скорость тока крови в венулах влияет на размеры тромба. Наибольшее значение придается напряжению сдвига, который зависит от скорости кровотока и вязкости. Градиент сдвига больше, чем сама по себе его величина, влияет на реакции эндотелия; в регионах с высоким и низким напряжением сдвига градиент сдвига может быть одинаковым. При увеличении напряжения сдвига развиваются быстрые (менее 1 минуты) реакции (выделение простациклина) и медленные (1-6 часов) реакции (увеличение образования NO-синтазы, t-PA, тканевого фактора, тромбомодулина и других факторов). В механизме быстрых реакций большое значение имеют активация калиевых каналов (в течение миллисекунд), гиперполяризация мембраны эндотелиоцита, увеличение уровня инозитолтрифосфата, диацилглицерола, изменение концентрации ионов кальция, активация G-белков. Медленные реакции являются ген-опосредованными и отражают увеличение синтеза тромборегуляторов (t-PA, РАМ), а также фермента эндотелиальной NO-синтазы, ответственного за синтез N0.

В реальных условиях кровотока эндотелий одновременно испытывает воздействие гемодинамических и других факторов, которые модулируют эффекты друг друга. Гемодинамические факторы при определенных условиях могут нарушать структуру и функцию эндотелия, т.е. действовать как патогенетические факторы, приводящие, в конечном счете, к нарушению баланса между тромбогенностью и тромборезистентностью, увеличению проницаемости эндотелия для макромолекул, аккумуляции липопротеидов, адгезии тромбоцитов, лейкоцитов и т.д.

Таким образом, образование и выделение тромбогенных и атромбогенных веществ эндотелием - нормальный, постоянно протекающий во всех сосудах процесс. Однако в их количестве и соотношении имеются существенные различия как региональные, так и в различных отделах сосудистой системы в пределах одного региона. Различие гидродинамических характеристик в сосудах разной принадлежности, калибра и локализации определяет в значительной степени уровень их тромбогенности и тромборезистентности. Увеличение продукции и выделения тромбогенных веществ - неспецифическая реакция на повреждение и активацию, прежде всего, эндотелия. При некоторых патологических процессах эта реакция сопровождается депрессией атромбогенных механизмов. Уменьшение образования атромбогенных веществ -фактор риска тромбоза, но увеличение - еще не гарантия обратного. В норме атромбогенные вещества сосудистой стенки, ингибируя тромбиногенез, инактивируя прокоагулянты, активируя фибринолиз, препятствуя адгезии и агрегации тромбоцитов, не препятствуют гемостазу при повреждении сосудов, но ограничивают процесс тромбообразования; в этом и заключается значение тромборезистентности.

Эндотелий и адгезия лейкоцитов

Взаимодействие лейкоцитов с эндотелием происходит посредством специальных адгезивных молекул, которые представлены как на эндотелиоцитах, так и на лейкоцитах. Выделяют 3 класса молекул адгезии: селектины (Р, Е, L), молекулы адгезии семейства иммуноглобулинов и интегрины. На эндотелии представлены Р- и Е-селектины, которые связываются с сиалированными гликопротеинами мембраны лейкоцитов. L-селектин, расположенный исключительно на лейкоцитах, связывается с гликопротеинами мембраны эндотелия. Другая группа эндотелиальных молекул адгезии -межклеточная молекула адгезии-1 (ICAM-1, intercellular adhesion molecule 1) и сосудистая клеточная молекула адгезии (VCAM-1, vascular cellular adhesion molecule 1) - относятся к суперсемейству иммуноглобулинов и связываются с интегринами мембраны лейкоцитов. Основными рецепторами ICAM-1 на лейкоцитах являются β 2 -иитегрины, главным рецептором VCAM-1 является β l -интегрин VLA-4. Основным регулятором процесса адгезии лейкоцитов является сам эндотелий (PrasadA. etal., 2002). В нормальных условиях на эндотелии представлена в небольшом количестве конститутивная молекула адгезии ICAM-2, посредством которой происходит формирование маргинального пула лейкоцитов в венозных сосудах. Стимуляция эндотелия или его повреждение приводят к дополнительной экспрессии молекул адгезии - селектинов и ICAM-1, VCAM-1 (Haim Metal. , 2002).

Под действием Р- и Е-селектинов осуществляется частичная задержка лейкоцитов с неполной остановкой на поверхности эндотелия - роллинг. Причем Р-селектин обеспечивает начальную стадию, быстрый роллинг лейкоцитов, скорость которого начинает замедляться при экспрессии Е-селектииа. Экспрессия ICAM-1 и VCAM-I способствует полной остановке лейкоцитов. Необходимо отметить, что для контакта интегринов лейкоцитов с эндотелиальными молекулами адгезии требуется активация лейкоцитов цитокинами, после которой происходит перестройка или «активация» интегринов. Повышение адгезивности эндотелия имеет большое значение в патогенезе дисфункции эндотелия при воспалении, атеросклерозе, септическом шоке и других патологических процессах (Libby P. et al., 2002).

Эндотелий и ангиогенез

При гипоксии или в условиях повреждения тканей происходит активация роста сосудов, в которой эндотелий принимает самое непосредственное участие. Во взрослом организме выделяют два типа роста сосудов: неоангиогенез и артериогенез. Неоангиогенез - ответвление (отпочковывание) сосудов от уже существующих сосудов. Артериогенез - рост артерий из артериол (например, при формировании коллатерального кровотока) (Петрищев Н.Н., 2003).

Неоангиогенез наблюдается в условиях гипоксии, при заживлении ран и нередко сопровождает воспаление. Одним из главных условий ангиогенеза является повышение проницаемости эндотелия, что связывают преимущественно с действием N0. Повышение проницаемости сосудов необходимо для выхода белков плазмы крови, и в первую очередь - фибриногена, что приводит к образованию фибриновой основы для последующей миграции эндотелиоцитов. Главным механизмом регуляции процессов неоангиогенеза является высвобождение ангиогенных факторов, источниками которых могут быть эндотелиальные клетки, тучные клетки, макрофаги и другие клетки. Под действием ангиогенных факторов роста и цитокинов происходит активация пролиферации эндотелиоцитов, которая завершается их дифференцировкой и дальнейшим «созреванием» сосуда или его ремоделированием, после чего вновь сформированный сосуд приобретает стабильное состояние (GriffioenA.W., MolemaG., 2000).

Существуют и механизмы угнетения неоангиогенеза. К ингибиторам ангиогенеза относятся тромбоспондин (один из белков экстрацеллюлярного матрикса), ангиостатин (фрагмент плазминогена), эндостатин (протеолитический фрагмент коллагена XVIII), тромбоцитарный фактор 4, а также белки вазостатин и рексетин.

Эндотелий и оксидантный стресс

Головной мозг чрезвычайно чувствителен к недостатку кислорода и глюкозы. Особенностью его метаболизма является интенсивный окислительный обмен: составляя 2% от общей массы тела, головной мозг утилизирует 20-25% получаемого организмом кислорода. Одним из патогенетических механизмов повреждения и гибели нейронов при острой церебральной ишемии является свободнорадикальный. При нормальном протекании метаболизма кислородные радикалы не накапливаются в клетках, их стационарно низкий уровень подлежит постоянному контролю антиоксидантных систем (Болдьгрев А.А., 2001; Завалишин И.А. и соавт., 1996). Одним из неспецифических механизмов активации свободнорадикального окисления в мозге является повышенная продукция важного радикального соединения - оксида азота при актива- индуцибельной NО -синтазы и увеличении продукции цитокинов. Супероксиданион образуется во всех аэробных клетках и является родоначальником других активных форм кислорода. Супероксиданион кислорода, образуемый и в эндотелии, связывает физиологически значимый NО, подавляя вазодилатацию, с образованием пероксинитрита (ONOO) (Дубинина О.Ю.,2002). Это высокотоксичное соединение, повреждающее NОS-3, результатом чего является несопряженность фермента, который становится неспособным переносить электроны к L-аргинину для образования NО, но переносит их к молекулярному кислороду, что приводит к образованию супероксиданиона. Это формирует порочный круг, в котором небольшое количество радикалов вызывает выработку большого их количества и приводит к повреждению клетки. Активные формы кислорода в низких концентрациях оказывают защитное действие (микробицидное и антибластомное), а в высоких - повреждают собственные клетки организма путем инактивации ферментов, разрушения базальных и клеточных мембран, изменения структуры ДНК, что приводит к разрушению эндотелиоцитов, тромбоцитов, нейронов, фибробластов и других видов клеток (Афенина Г.Б. и соавт. ,2000; Дубинина О.Ю.,2002; Калуев А.В., 1999).

При нарушении мозгового кровообращения активируется перекисное окисление мембранных липидов - происходит атака кислородными радикалами фосфолипидов мембран с образованием гидрофобных радикалов и нарушением целостности клеточной мембраны (Болдырев А.А. и соавт. 1996). Перекисное окисление липидов (ПОЛ) в биомембранах активирует синтез индукторов агрегации тромбоцитов - эндоперекисей, а также синтез простагландинов и тромбоксанов (Григлевски Р.Е.,1997). Увеличение интенсивности перекисного окисления липидов в плазме крови и эндотелии приводит к подавлению фермента простациклинсинтетазы. В результате снижается секреция эндотелием простациклина - мощного естественного атромбогенного фактора. В условиях острой ишемии головного мозга легко происходит окисление ферментов, содержащих SН-группы, активными формами кислорода. Накопление окисленных белков (маркер - карбонилированные белки) может отражать недостатки функционирования баланса между прооксидантами, антиоксидантами, репарацией, элиминацией биологически поврежденных протеинов. Поврежденные в процессе окислительного стресса белки по большей части не восстанавливаются и подлежат утилизации протеолитическими системами, уже измененными в ходе окислительных реакций. Это замедляет процессы утилизации, приводит к возрастанию содержания оксидативно модифицированных протеинов с прогрессирующим нарушением клеточных функций. При изучении содержания карбонилированных белков и липоперекисей в мозговой ткани разновозрастных крыс выявлена сильная прямая коррелятивная связь между этими показателями, отмечено их значимое повышение с возрастом. Интенсивность свободнорадикального окисления определяется как скоростью образования инициаторов свободнорадикального окисления - активных форм кислорода, так и антиоксидантными возможностями защитных систем организма. При патологических состояниях баланс в системе активные формы кислорода - антиоксидантная система нарушается (Волошин П.В., 2007).

Дисфункция эндотелия

Термином эндотелиальная дисфункция обозначают многие, часто обратимые изменения в функциональном статусе эндотелия, являющиеся ответом на внешние стимулы. Однако при длительном воздействии повреждающих факторов происходит постепенное нарушение функционирования эндотелия (Сидоренко Б.А., Затейщиков Д.А., 1999; Новикова Н.А., 2005; Vita J.A., Loscalzo J., 2002; LandmesserU. etal., 2004). Причинами эндотелиальной дисфункции могут быть различные факторы (Петрищев Н.Н., 2003; Verma S.et al, 2002):

Ишемия/гипоксия тканей

Возрастные изменения

Свободнорадикальиое повреждение

Дислипопротеинемия(гиперхолестеринемия)

Действие цитокинов

Гипергомоцистеминемия

Гипергликемия

Гипертензия

Эндогенные интоксикации (почечная печеночная недостаточность, панкреатит и др.)

Экзогенные интоксикации (курение и др.).

В широком смысле, эндотелиальная дисфункция может быть определена как неадекватное (увеличенное или сниженное) образование в эндотелии различных биологически активных веществ. В то же время ряд авторов приводит более «узкое» определение эндотелиальной дисфункции, как состояния эндотелия, при котором имеется недостаточная продукция NO (Бувальцев В.И. 2001; Соболева Г.Н. и соавт., 2001; Петрищев Н.Н., 2003; Verma S. et al., 2002; Bonetti P.O.et al., 2003; LandmesserU.etal., 2004; YangZ., MingX. 2006), поскольку NO принимает участие в регуляции практически всех функций эндотелия и, кроме того, является фактором, наиболее чувствительным к повреждению. Важнейшим фактором нарушения образования и/или биодоступности NO является избыточное образование свободных радикалов, что наблюдается при многих заболеваниях (Петрищев Н.Н., 2003; Dominiczak A.F., Bohr D.F., 1995; Duffy S.J. ct al., 1999; Cai H., HarrisonD.G., 2000; GhiadoniL. etal., 2003). Самостоятельное действие на дисфункцию эндотелия могут оказывать липопротеиды низкой плотности, никотин (Сидоренко Б.А., Затейщиков Д.А., 1999; Новикова Н.А., 2005; Cclermajer D.S. et al., 1993; SorensenK.E. etal., 1994). При этом точный механизм, приводящий к дисфункции, остается во многом неясным и в настоящее время является предметом широкого изучения (Сторожаков Г.И. и соавт., 2003; Bonetti P.O. et al., 2003).

По скорости образования в эндотелии различных факторов (что связано во многом и с их структурой), а также по преимущественному направлению секреции этих веществ (внутриклеточная или внеклеточная) можно разделить вещества эндотелиального происхождения на следующие группы (Петрищев Н.Н., 2003).

1. Факторы, постоянно образующиеся в эндотелии и выделяющиеся из клеток в базолатеральном направлении или в кровь (NO, простациклин). Почти любое повреждение эндотелия сопровождается либо нарушением синтеза, либо биодоступности этой группы веществ. В то же время образование NO и простациклина может увеличиваться при действии на эндотелий липополисахарида и цитокинов. При этом в эндотелии образуется иидуцибельная NO синтаза и циклооксигсиаза-2, что приводит к значительному повышению выработки NO, простациклина: эти изменения могут свидетельствовать об активации эндотелия.

2. Факторы, накапливающиеся в эндотелии и выделяющиеся из него при стимуляции (фактор Виллебранда, Р-селектии, t-PA). При действии биологически активных веществ, таких как гистамин, тромбин, активированные фрагменты системы комплемента, цитокины и др., происходит высвобождение фактора Виллебранда и t-PA в кровь и перемещение на мембрану эндотелиоцита Р-селектина с незначительнымпоступлением его в кровь (растворенный Р-селектин). Эти факторы могут попадать в кровь не только при стимуляции эндотелия, но и при его активации и повреждении.

3. Факторы, синтез которых в нормальных условиях практически не происходит, однако резко увеличивается при активации эндотелия (эндотелин-1, ICAM-1, VCAM-1, Е-селектин, PAI-). Эти факторы либо экспрессируются на эндотелиоцитах (ICAM-1, VCAM-1, Е-селектин) и частично выделяются в кровь (растворенные ICAM-1, VCAM-1, Е-селектин), либо преимущественно секретируются и поступают в кровь (эндотелин-1, PAI-).

4. Факторы, синтезируемые и накапливающиеся в эндотелии (тканевой фактор, t-PA) либо являющиеся мембранными белками эндотелия (тромбомодулин, рецептор протеина С). Высвобождение этих факторов в кровь наблюдается при повреждении эндотелия.

Как правило, в конкретной клинической ситуации имеется сразу несколько вариантов изменения функциональной активности эндотелия, поэтому в крови присутствуют самые различные эндотелиальные факторы. В связи с этим, все вышеописанные изменения нередко объединяются термином «дисфункция эндотелия».

Выделяют 4 механизма, через которые опосредуется эндотелиальная дисфункция (Погорелова О.А. 2000; Задионченко В. С. и соавт., 2002; Новикова Н.А., 2005;VermaS., et al., 2002; 2003):

1. нарушение биодоступности NO (считается, что именно это играет ключевую роль в наступлении дисфункции эндотелия под влиянием известных факторов риска ее развития - артериальной гипертонии, курение, дислипидемий, диабета) вследствие:

Снижения синтеза NO вследствие инактивации NO синтезы;

Уменьшения плотности на поверхности эндотелиальных клеток рецепторов (в частности, мускариновых и брадикининовых), раздражение которых в норме приводит к образованию N0;

Увеличения деградации N0 - разрушение N0 наступает прежде, чем вещество достигнет места своего действия (во время оксидативного стресса);

2. повышение активности АПФ на поверхности эндотелиальных клеток;

3.увеличение выработки эндотелиальными клетками эндотелиниа-1 и других вазоконстрикторных веществ;

4. нарушение целостности эндотелия (деэндотелизация интимы), в результате чего циркулирующие вещества, непосредственно взаимодействуя с гладкомышечными клетками, вызывают их сокращение.

При сосудистых заболеваниях снижается способность эндотелиальных клеток высвобождать релаксирующие факторы, тогда как образование сосудосуживающих факторов продолжается или усиливается, т.е. формируется дисфункция эндотелия (Lerman A. et al., 1995). Вещества, которые в нормальных условиях являлись вазодилататорами, при дисфункции эндотелия не способны больше оказывать сосудорасширяющее действие. Происходит постепенное истощение и извращение компенсаторной сосудорасширяющей способности эндотелия, и основным ответом сосудистой стенки на обычные стимулы становятся вазоконстрикция и пролиферация эндотелиоцитов (Dominiczak A.F., 1995; Vcrma S., 2003; Сидоренко Б.А., Затейщиков Д.А., 1999; Новикова Н.А., 2005).

В патологических условиях также нарушается баланс между секрецией эндотелием веществ с про- и антикоагулянтными свойствами (Суслина З.А. и соавт., 2005).

Дисфункция эндотелия имеет значение в развитии тромбоза, неоангиогенеза, ремоделирования сосудов, внутрисосудистой активации тромбоцитов и лейкоцитов и т.д (Задионченко В. С. и соавт., 2002; Петрищев Н.Н., 2003; LiebermanE.H.etal, 1996; EspcrR.J. etal, 2006).

Дисфункция эндотелия является одним из универсальных механизмов патогенеза артериальной гипертонии, атеросклероза, сахарного диабета, ишемической болезни сердца, ЦВЗ (Соболева Г.Н. и соавт., 2001; Leung W.H. et al ; 1993; Omland Т. etal, 1994; SteinbergH.O. etal, 1996; SchachingerV. etal, 2000; SuwaidiJ.A. etal, 2000; HeitzerT.etal, 2001; MatherK.J. etal, 2001; PcrticoneF. etal, 2001; GokceN., VitaJ.A. , 2002; BonettiP.O. etal, 2003; LandmesserU. еt al, 2004; YangZ. еt al, 2006). Причем эндотелиальная дисфункция не только способствует формированию и прогрессированию того или иного патологического процесса, но и само заболевание нередко усугубляет эндотелиальное повреждение (Новикова Н.А., 2005; Taddei S. et al, 1997).

Методы исследования функции эндотелия.

Для оценки функции эндотелия исследуются содержание в крови различных его продуцентов, в том числе на фоне проведения провокационных проб (в частности, «манжеточной пробы») с кратковременной ишемией тканей плеча (Балуда В.П. и соавт., 1987). К наиболее селективным маркерам эндотелиальной дисфункции относят: фактор Виллебранда, антитромбин III, десквамированные эидотелиальиые клетки, содержание клеточных и сосудистых молекул адгезии (Е-селектии, ICAM-1, VCAM-1), тромбомодулин, рецепторы к протеину С, простациклин, тканевой активатор плазминогена t-PA, Р-селектин, ингибитор тканевого пути свертывания, протеин S, NO (Петрищев Н.Н., 2003; Ridker P.M. et al, 1998).

Оценка функционального состояния эндотелия определяется также и при ультразвуковой «манжеточной пробе» на эндотелий-зависимую вазодилатацию плечевой артерии, основанная на феномене реактивной гиперемии плечевой артерии после ее компрессии манжетой сфигмоманометра (Celermajer D.S., 1992).

Внедрение в клиническую практику перечисленных лабораторных и инструментальных методов исследования функции эндотелия инициировало появление многочисленных работ, посвященных исследованию функции эндотелия при старении, гипертонической болезни, атеросклерозе, ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности и возможностям медикаментозной коррекции выявленных нарушений.

Исследование показателей крови

С целью изучения атромбогенного потенциала сосудистой стенки реологические, гемостатические и фибринолитические показатели, а также биохимические маркеры дисфункции эндотелия исследуются до и после проведения функциональной манжеточной пробы. Манжеточная проба (МП) основана на создании кратковременной (3-5 минут) локальной ишемии руки путем компрессии плеча испытуемого манжетой сфигмоманометра и созданием в ней давления, превышающего систолическое на 10 мм рт.ст. В результате происходит активация атромбогенной активности сосудистой стенки вследствие дополнительного образования и высвобождения из неё простациклина, тканевого активатора плазминогена, антитромбина III, а также ряда других веществ, что приводит у здоровых людей к снижению агрегации тромбоцитов, увеличению в крови антитромбина III и повышению фибринолитической активности крови.

С помощью манжеточной пробы у всех больных оценивается антиагрегационная (AAСС), антикоагулянтная (АКА)и фибринолитическая активность (ФА) сосудистой стенки, которые определяются как отношение изменения показателей гемостаза до и после манжеточной пробы к исходным (формулы 1-3) .

Исследование сосудодвигательной функции эндотелия

Сосудодвигательная функция эндотелия оцениваетсяс помощью -ультразвуковой манжеточной пробы по методике D. Celermaer, (1992) с исследованием эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии. Плечевая артерия лоцируется в продольном сечении на 2-10 см выше локтевого сгиба с помощью линейного датчика (L7) с частотой 5-10 МГц при помощи УЗИ. Полученное изображение синхронизируется с зубцом R на ЭКГ. Измеряется диаметр плечевой артерии и максимальная скорость кровотока в ней, после чего проводится ее транзиторная окклюзия путем компрессии плеча манжетой сфигмоманометра выше места локации плечевой артерии и созданием в ней давления, на 50 мм рт. ст. превышающего систолическое в течение 5 минут. Сразу после выпуска воздуха из манжеты в течение первых 15 секунд измеряется скорость кровотока в артерии и через 60-90 секунд записывается ее диаметр. Оценивается максимальная степень увеличения диаметра плечевой артерии и нарастания скорости кровотока (Corretti М.С. et al., 2002). Восстановление кровотока по плечевой артерии после ее окклюзии приводит к временному увеличению напряжения сдвига (Celermajcr D.S. et al., 1992), что в свою очередь в норме сопровождается высвобождением из эндотелия ряда веществ, обладающих вазодилататорной активностью, что и обуславливает увеличение диаметра плечевой артерии. По данным многочисленных исследований, ответ плечевой артерии является воспроизводимым у одних и тех же лиц при повторных исследованиях (Oliver J.J., Webb D.J., 2003). Эксперименты с инфузией во время ультразвукового исследования ингибитора эндотелиальной синтазы NO показывают, что наблюдавшаяся вазодилатация связана в основном с NO (Joannides R. et al., 1995). Следовательно, пониженная эндотелий-зависимая вазодилатация соответствует уменьшению высвобождения N0 (Винник Т.А. и соавт., 2001; Бувальцсв В.И. и соавт., 2003; AdamsMR. еt al., 1997; VermaS. etal., 2002; 2003). Принято считать нормальной реакцией плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией ее дилатацию более чем на 10% от исходного диаметра; вазодилатация менее 10% или вазоконстрикция считаются патологическими (Anderson T.J. et al., 1995; Kuvin J. Т., Karas R. H., 2003; Davignon J., Ganz P., 2004).

По мнению большинства исследователей, плечевая артерия может служить адекватной моделью для изучения функционального состояния эндотелия, поскольку выраженность нарушений ее эндотелий-зависимой вазодилатации отражает степень атеросклеротического поражения коронарных и сонных артерий (Винник Т.А., 2001; Eskurza I. et al, 2001).

Лечение вариантов и патогенетических

подтипов ишемического инсульта

Ниже достаточно кратко рассмотрены основные методы, препараты и их группы, применяемые в лечении различных вариантов ишемического инсульта.

Кардиоэмболический инсульт

• 
  Базисная терапия.
• 
  Гипотензивная терапия.
• 
  Антикоагулянты. При кардиоэмболическом инсульте на фоне фибрилляции предсердий (пароксизмальной или постоянной), ревматического митрального стеноза (независимо от наличия фибрилляции предсердий), острого инфаркта миокарда, наличия тромбоза левых камер сердца, а также при протезированных клапанах сердца препаратами выбора являются антикоагулянты. Препаратом выбора является варфарин. Антикоагулянты прямого действия - нефракционированный гепарин по 5-10 тыс. ЕД 4 раза в сутки п/к живота или внутривенно (дозировки подбираются таким образом, что время свертывания крови увеличивается в 2 раза по сравнению с исходным). Или назначаются низкомолекулярные гепарины: фраксипарин по 50-100 ЕД/кг п/к живота 2 раза в сутки, или клексан из расчета 1,5 мг/кг 1 раз в сутки или в дозе 1 мг/кг 2 раза в сутки. Средняя продолжительность терапии одним из указанных препаратов обычно составляет не более 5-10 суток, после чего назначают оральные (непрямые) антикоагулянты длительно (4-6 месяцев). Препаратом выбора является варфарин по 5-6 мг/сутки, но также возможно назначить фенилин по 0,015-0,03 в сутки, или или аценокумарол однократно 8–16 мг (в дальнейшем дозу уменьшают до поддерживающей 1–6 мг 1 раз в сутки), при этом необходимо контролировать МНО. Рекомендованные показатели МНО при фибрилляции предсердий, ревматическом митральном стенозе, тромбозе левых камер сердца, остром инфаркте миокарда при наличии тромбоза составляют 2-3, при протезированных клапанах сердца 3-4. Необходимо помнить, что если назначают непрямые антикоагулянты, то аспирин отменяют. При рецидиве кардиоэмболического инсульта на фоне достижения целевого уровня МНО к терапии непрямыми антикоагулянтами присоединяют тромбоцитарные антиагреганты (аспирин). Альтернативно указанной выше схеме возможно назначение препарата сулодексид (Вессел Дуэ Ф). Терапию начинают с первого дня заболевания с ежедневного в/м введения 600 ЛЕ (1 ампула) в течение 15–20 дней. Затем перорально по 1 капс. (250 ЛЕ) 2 раза в сутки в течение 30-40 дней.
• 
  Антиагреганты. При кардиоэмболическом инсульте, связанным с другими источниками кардиогенной эмболии (пролапс митрального клапана, кальцификация митрального кольца, кальцинированный аортальный стеноз, эндокардит, аортальный порок сердца без фибрилляции предсердий) средством выбора для антитромботической терапии остаются тромбоцитарные антиагреганты (аспирин). Их сочетанное применение нерационально, но возможно при рецидиве кардиоэмболического инсульта.
• 
  
• 
  
• 
  Адекватное лечение кардиальной патологии (антиаритмические препараты, антиангинальные препараты, сердечные гликозиды и др.).

Атеротромботический инсульт

• 
  Базисная терапия.
• 
  Гипотензивная терапия.
• 
  Антиагреганты. Препаратами выбора являются тромбоцитарные антиагреганты (аспирин) с первого дня заболевания. При прогрессирующем течении инсульта (нарастающий тромбоз) - инсульте в развитии, показаны антикоагулянты прямого действия с переходом на непрямые антикоагулянты по схеме, описанной в терапии кардиоэмболического инсульта.
• 
  С первых суток инсульта назначается гиполипидемическая терапия статинами вне зависимости от уровня холестерина (аторвастатин, или симвастатин, или ловастатин, или правастатин, или флувастатин, или розувастатин в обычных дозировках).
• 
  Возможна нейропротекторная и репаративная терапия.
• 
  
• 
  Возможно назначить вазоактивные препараты.

Гемодинамический инсульт

• 
  Базисная терапия.
• 
  Восстановление и поддержание системной гемодинамики. При артериальной гипотензии (АД 100 – 110/60 – 70 мм. рт. ст. и ниже) проводится в/в введение коллоидных или кристаллоидных растворов (изотонический р-р хлорида натрия, альбумин, полиглюкин) или/или назначаются вазопрессоры: допамин (50 – 200 мг. разводят в 250 мл. изотонического р-ра натрия хлорида и вводят со скоростью 6 12 капель/мин), или норадреналин, или мезатон. При артериальной гипертензии - гипотензивная терапия.
• 
  С первых суток инсульта назначается гиполипидемическая терапия статинами вне зависимости от уровня холестерина (аторвастатин, или симвастатин, или ловастатин, или правастатин, или флувастатин, или розувастатин в обычных дозировках).
• 
  С первых суток необходимо назначить ацетилсалициловую кислоту (тромбоАСС, или аспирин-кардио) в дозе 75-160 мг/сут.
• 
  Возможна нейропротекторная и репаративная терапия.
• 
  Возможно использовать вазоактивные препараты, но с учетом их гипотензивного и вазодилятаторного действия.
• 
  После проведения ультразвуковой допплерографии или дуплексного сканирования больным с симптомными атеросклеротическими каротидными стенозами, превышающими 70%, показана возможно более ранняя каротидная эндартерэктомия или эндоваскулярное стентирование (или баллонная ангиопластика) с продолжением в последующем терапии тромбоцитарными антиагрегантами. При симптомных каротидных стенозах средней степени (50-69%)показания к операции не столь однозначны, и определяются такими факторами риска как мужской пол пациента, возраст старше 75 лет, более высокая степень стеноза, недавно перенесенный инсульт, наличие интракраниального стеноза и отсутствие коллатералей.

Гемореологический инсульт

• 
  Базисная терапия.
• 
  Терапия гематологической патологии установленной этиологии (эритремия, вторичные эритроцитозы, коагулопатии, антифосфолипидный синдром и т.д.) и гемореологических изменений, нарушений в системе гемостаза и фибринолиза совместно с терапевтом, гематологом. Антикоагулянты назначаются по показаниям, при необходимости терапии основного гематологического заболевания.
• 
  
• 
  С первых суток инсульта назначается гиполипидемическая терапия статинами вне зависимости от уровня холестерина (аторвастатин, или симвастатин, или ловастатин, или правастатин, или флувастатин, или розувастатин в обычных дозировках).
• 
  Возможна нейропротекторная и репаративная терапия.
• 
  
• 
  Возможна гиперволемическая гемодилюция.

Лакунарный инсульт

• 
  Базисная терапия.
• 
  Гипотензивная терапия.
• 
  Антиагреганты. С первых суток необходимо назначить ацетилсалициловую кислоту (тромбоАСС, или аспирин-кардио) в дозе 75-160 мг/сут.
• 
  С первых суток инсульта назначается гиполипидемическая терапия статинами вне зависимости от уровня холестерина (аторвастатин, или симвастатин, или ловастатин, или правастатин, или флувастатин, или розувастатин в обычных дозировках).
• 
  Возможна нейропротекторная и репаративная терапия.
• 
  Возможно применение вазоактивных препаратов.
• 
  Возможна гиперволемическая гемодилюция.

Профилактика

В профилактиве ишемических инсультов можно выделить такие направления, как коррекция факторов риска, вторичная медикаментозная профилактика, хирургическая профилактика.

• 
  Коррекция факторов риска.
  • 
    терапия артериальной гипертензии
  • 
    терапия гиперлипидемии
  • 
    лечение ожирения
  • 
    отказ от курения, алкоголя, наркотических средств
  • 
    лечение сахарного диабета
  • 
    лечение апноэ во сне
  • 
    лечение заболеваний сердца
• 
  Независимо от наличия артериальной гипертонии (АГ) в анамнезе с целью профилактики повторного инсульта всем пациентам с артериальной гипертензией назначают антигипертензивные препараты. При стойком выраженном повышении АД (АГ 3 степени) базисная антигипертензивная терапия назначается с первых суток заболевания; при высоком нормальном АД и АГ 1-2 степени - по окончании острейшего периода, со 2-3-й недели заболевания. По данным большинства исследований в качестве препаратов базисной гипотензивной терапии могут использоваться препараты любых групп. По данным некоторых исследований в качестве препаратов выбора могут рассматриваться тиазидные диуретики (хлоротиазид, гидрохлоротиазид, политиазид, индапамид, метолазон) или комбинации диуретика и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл 25-50 мг, эналаприл 5 – 10 мг. внутрь или под язык, рамиприл).

Оптимальный режим назначения гипотензивных препаратов, их выбор, целевое АД в постинсультном периоде в настоящее время нахолятся в стадии исследования и окончательно не определены. Можно исходить из того, что снижение повышенного АД на 10/5 мм.рт.ст уменьшает смертность и риск повторного инсульта, и уровень нормального АД определен показателями 120/80 мм.рт.ст и менее. Выбор специфических препаратов и целевого АД индивидуализируется, в частности, с учетом особенностей пациента, таких как наличие экстракраниального цереброваскулярного сосудистого стеноза, поражения почек, заболевания сердца или диабета. При диабете возможно использование препаратов всех классов, но часто требуется назначение двух препаратов, при этом наиболее эффективно сочетать ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы ангиотензиновых рецепторов (Подробнее смотрите Артериальная гипертензия, Лечение).

• 
  Всем пациентам с ишемическим инсультом атеросклеротической природы рекомендована с первых дней заболевания гиполипидемическая терапия статинами (аторвастатин (липитор) 80 мг/сут, или симвастатин (зокор) 5-80 мг/сут, или ловастатин (мевакор) 10-80 мг/сут, или правастатин (провакол) 10-40 мг/сут, или флувастатин (лескол) 20-80 мг/сут, или розувастатин (крестор) 5-80 мг/сут). Целевой уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) для больных с атеросклерозом составляет
• 
  Пациентам с ишемическим инсультом некардиоэмболического характера назначают антиагреганты.
  • 
    Препаратом первого ряда является аспирин (тромбо АСС, аспирин кардио, кардиомагнил) в дозировке 50 - 325 мг/сут.
  • 
    При появлении аллергических реакций, непереносимости или побочных эффектов аспирин может быть заменен на клопидогрель (плавикс) в дозировке 75 мг/сут.
  • 
    В случае недостаточной эффективности аспирина (возникновение ТИА или инсульта на фоне его приема) рекомендовано назначение аспирина в сочетании с дипиридамолом (200 - 400 мг/сут), как более эффективная терапия по сравнению с монотерапией аспирином.
  • 
    Сочетание клопидогреля с аспирином более эффективно, чем монотерапия аспирином, но в связи с повышенным риском развития кровоизлияния не рекомендуется для использования в большинстве случаев. Показанием для их комбинированного назначения является острый коронарный синдром или состояние после операции коронарного стентирования у больного перенесшего инсульт.
• 
  Пациентам с кардиоэмболическим типом инсульта назначают антикоагулянты непрямого действия (варфарин) и/или аспирин:
  • 
    При постоянной или пароксизмальной форме фибрилляции предсердий назначают варфарин 5 - 7,5 мг/сут при целевом МНО (международное нормализованное отношение) 2,5. Если невозможен прием непрямых антикоагулянтов (непереносимость, противопоказания), то назначают аспирин в дозе 325 мг/сут.
  • 
    Пациентам, инсульт у которых связан с острым инфарктом миокарда, осложненным тромбом в левом желудочке (выявленным с помощью ЭхоКГ), назначают варфарин при целевом МНО 2.0 - 3.0, сроком от 3 мес до 1 года. Одновременно назначают аспирин в дозе до 162 мг/сут.
  • 
    Пациентам с дилятационной кардиомиопатией можно назначить или варфарин (МНО 2.0 - 3.0) или антиагреганты.
  • 
    Пациентам с ревматическим поражением митрального клапана показана длительная терапия варфарином (целевое МНО 2.5). В случае недостаточной эффективности варфарина (возникновение ТИА или инсульта на фоне его приема) рекомендовано назначение аспирина в дозе 80 мг/сут.
  • 
    Пациентам с пролапсом митрального клапана показана длительная терапия антиагрегантами (аспирин 50 - 325 мг/сут).
  • 
    Пациентам с заболеваниями аортального клапана (при отсутствии фибрилляции предскрдий) показана терапия антиагрегантами.
  • 
    Пациентам с митральной регургитацией вследствие кальциноза митрального клапана показана терапия антиагрегантами или непрямыми антикоагулянтами.
  • 
    Пациентам, имеющим современные механические искусственные клапаны сердца, назначают непрямые антикоагулянты (варфарин), при этом целевой уровень МНО 3.0 (допустимые пределы колебаний 2.5 - 3.5).
  • 
    Пациентам, имеющим искусственные клапаны сердца, и при этом, несмотря на адекватную терапию непрямыми антикоагулянтами, получившими повторный ишемический инсульт или системную эмболию в дополнение к варфарину назначают аспирин 75 - 100 мг/сут, при этом целевой уровень МНО 3.0 (допустимые пределы колебаний 2.5 - 3.5).
  • 
    Пациентам, имеющим современные биологические искусственные клапаны сердца, назначают непрямые антикоагулянты (варфарин), при этом допустимые пределы колебаний МНО 2.0 - 3.0.
• 
  При симптомных каротидных стенозах с целью профилактики повторного инсульта выполняется каротидная эндартерэктомия. Технически доступ к сонной артери осуществляется через разрез на шее по переднему краю грудинно-ключично-сосцевидной мышцы, с последующим вскрытием сосуда и удалением атеросклеротической бляшки и, при необходимости, выполнением протезирования сонной артерии.

Каротидная эндартерэктомия является доказанным эффективным методом профилактики ишемического инсульта и показана при ипсилатеральных (т.е. на стороне инфаркта мозга) симптомных каротидных стенозах высокой степени (70 - 99%). Её эффективность доказана и при каротидных стенозах средней степени (50 – 69%), но менее выражена, чем при стенозах высокой степени. Операция при стенозах средней степени имеет больший эффект:

• 
  У мужчин.
• 
  В возрастной группе 75 и более лет.
• 
  У пациентов с большей степенью стеноза.
• 
  У пациентов со свежим инсультом (предпочтительнее чем при ТИА).
• 
  У пациентов с полушарными симптомами (гемипарез и т.п.) по сравнению с больными с преходящей монокулярной слепотой.

Проведение каротидной эндартерэктомии рекомендуется в срок до 2 недель после установления диагноза каротидного стеноза. Каротидная эндартерэктомия также выполняется при асимптомных каротидных стенозах высокой степени, но при этом риск инсульта снижается лишь на 1% в год.

• 
  В некоторых случаях при каротидных стенозах более 70% возможно выполнение эндоваскулярных методик - баллонной ангиопластики и стентирования сонной артерии. Баллонаая ангиопластика не является методом, более предпочтительным, чем каротидная эндартерэктомия. Необходимость её выполения может возникнуть в случаях:
  • 
    Когда место стеноза трудно достичь при обычном хирургическом доступе.
  • 
    При наличии тяжелых сопутствующих заболеваний, значительно увеличивающих риск эндартерэктомии.
  • 
    При рестенозе после каротидной эндартерэктомии.
  • 
    При стенозе, обусловленном лучевой терапией.

В этих случаях возможно проведение баллонной ангиопластики, при условии, что она проводится достаточно опытными хирургами, показатели осложнений и смертности после оперрации у которых не превышают таковые после каротидной эндартерэктомии (т.е. смертность не более 4%).

• 
  При клинически проявляющемся синдроме подключичного обкрадывания эффективным методом лечения и профилактики является транслюминальная (эндоваскулярная) ангиопластика подключичной артерии. Вопрос об эффективности эндоскопической ангиопластики при каротидных стенозах остается открытым.