: титана диоксид (Е171), желатин; крышечки капсулы:
Капсулы твердые, желатиновые, размер №1, с крышечкой голубого цвета, непрозрачной и с корпусом синего цвета, непрозрачным. На капсуле нанесены надписи белым цветом "BMS", "150mg" и голубым - "3624". Содержимое капсул: смесь порошка и гранул от белого до светло-желтого цвета.
| 1 капс. | |
| атазанавир | 150 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон, магния стеарат.
Состав оболочки корпуса капсулы крышечки капсулы: FD&C Blue №2 (Е132), титана диоксид (Е171), желатин.
6 шт. - блистеры (10) - пачки картонные.
60 шт. - флаконы полиэтиленовые (1) - пачки картонные.
Капсулы твердые, желатиновые, размер №0, с крышечкой синего цвета, непрозрачной и с корпусом синего цвета, непрозрачным. На капсуле нанесены надписи белым цветом "BMS", "200mg" и голубым - "3631". Содержимое капсул: смесь порошка и гранул от белого до светло-желтого цвета.
| 1 капс. | |
| атазанавир | 200 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон, магния стеарат.
Состав оболочки корпуса капсулы : FD&C Blue №2 (Е132), титана диоксид (Е171), желатин; крышечки капсулы: FD&C Blue №2 (Е132), титана диоксид (Е171), желатин.
6 шт. - блистеры (10) - пачки картонные.
60 шт. - флаконы полиэтиленовые (1) - пачки картонные.
Фармакологическое действие
Противовирусный препарат, азапептидный ингибитор протеазы ВИЧ. Атазанавир селективно ингибирует вирус-специфический процессинг вирусных Gag-Pol протеинов в ВИЧ-инфицированных клетках, предотвращая образование зрелых вирионов и заражение других клеток.
Фармакокинетика
Фармакокинетические свойства атазанавира оценивались на здоровых взрослых добровольцах и ВИЧ-инфицированных больных. При этом между двумя группами существенной разницы не наблюдалось.
Всасывание и распределение
Многократный прием Реатаза в дозе 400 мг 1 раз/сут одновременно с легкой пищей показал установление C ss max атазанавира в примерно через 2.7 ч после приема. Устойчивая C ss атазанавира достигается между 4 и 8 днями приема.
Применение Реатаза вместе с пищей улучшает его биодоступность и уменьшает фармакокинетическую вариабельность.
Связывание атазанавира с белками сыворотки крови составляет 86%. Степень связывания с белками не зависит от концентрации. В аналогичной степени атазанавир связывается с α 1 -гликопротеином и . Атазанавир определяется в спинномозговой и семенной жидкости.
Метаболизм
В основном атазанавир метаболизируется при участии изофермента CYP3A4 до окисленных метаболитов. Метаболиты выделяются в желчь, как в свободном, так и в глюкуронизированном виде. Незначительная часть атазанавира метаболизируется путем N-дезалкилирования и гидролиза.
Выведение
После однократного приема 14 С-атазанавира в дозе 400 мг в кале и моче определялось соответственно 79% и 13% от общей радиоактивности. Доля неизмененного активного вещества в кале и моче составляла соответственно около 20% и 7%. Средний T 1/2 атазанавира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных взрослых больных составлял около 7 ч при приеме атазанавира в дозе 400 мг/сут вместе с легкой пищей.
Показания
— лечение инфекций, вызванных ВИЧ (в комбинации с другими антиретровирусными препаратами).
Противопоказания
— наследственные метаболические нарушения (непереносимость галактозы, дефицит лактозы и нарушение всасывания и галактозы);
— одновременный прием с рифампицином;
— пациенты, страдающие фенилкетонурией (в состав порошка Реатаз входит аспартам, который является источником фенилалина);
— возраст до 18 лет;
— повышенная чувствительность к атазанавиру и другим компонентам препарата.
Реатаз не следует применять одновременно с рифампицином. Атазанавир метаболизируется в основном изоферментом CYP3A4, поэтому применять Реатаз вместе с препаратами, индуцирующими CYP3A4, не рекомендуется. К ним относятся препараты зверобоя (Hypericum perforatum), препараты, являющиеся субстратами изофермента СУРЗА4 цитохрома Р 450 с узким терапевтическим диапазоном (например, астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил и алкалоиды спорыньи, особенно эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргоновин).
С осторожностью следует применять Реатаз в комбинации с ритонавиром у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени. Не рекомендуется назначать Реатаз в комбинации с ритонавиром пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
Дозировка
Решение о начале терапии принимает врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекций.
Препарат принимают внутрь.
Назначают взрослым в дозе 400 мг 1 раз/сут во время еды или в дозе 300 мг в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 1 раз/сут во время еды.
Реатаз в форме порошока показан для пациентов, которые не могут проглотить капсулу.
Если мерная ложка, находящаяся в комплекте с порошком, наполнена в соответствии с нижеследующими требованиями, то она содержит 1.5 г порошка, что соответствует 50 мг атазанавира: мерная ложка должна быть без верха, следует осторожно выровнять порошок с краями мерной ложки, удаляя излишки обратно во флакон, при помощи ножа или шпателя. Недопустимо прессовать содержимое ложки или пытаться добиться выравнивания порошка с краями ложки путем ее встряхивания или постукивания о края флакона, при удалении излишков порошка обратно во флакон. Порошок можно смешивать с водой, молоком, яблочным соком или йогуртом.
После того, как порошок был смешан с указанными выше продуктами, он должен быть использован в течение 6 ч. Нельзя смешивать порошок с растворителями внутри флакона.
При назначении Реатаза одновременно с диданозином, последний следует принимать через 2 ч после приема Реатаза.
Пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется.
Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени Реатаз следует применять с осторожностью. Пациентам с печеночной недостаточностью умеренной степени рекомендуется уменьшить дозу Реатаза до 300 мг 1 раз/сут.
Применение Реатаза в комбинации с ритонавиром у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось, данную комбинацию следует применять с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени.
Клинические исследования препарата не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше. Основываясь на фармакокинетических данных, коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется.
Побочные действия
Наиболее часто и как минимум при наличии возможной связи с приемом препарата Реатаз и одного или более ингибиторов обратной транскриптазы: тошнота (24%), желтуха (12%), головная боль (11%) и абдоминальные боли (11%). Желтуха отмечалась как спустя несколько дней, так и спустя несколько месяцев после начала лечения, отмена препарата в связи с этим требовалась менее чем у 1% пациентов.
Липодистрофия умеренной или большей интенсивности, отмечавшаяся при приеме Реатаза и одного или более ингибиторов обратной транскриптазы, имеющая, как минимум, возможную связь с режимами приема отмечалась у 5% пациентов.
Приводимая ниже частота возникновения побочных реакций у взрослых больных определялась по следующим градациям: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и крайне редко (<1/10000).
Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции (в т.ч. крапивница).
Со стороны ЦНС: часто - головные боли, бессонница, периферические неврологические симптомы; нечасто - беспокоящие сновидения, потеря памяти, спутанность сознания, сонливость, беспокойство, депрессия, нарушения сна.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - желтуха; часто - боли в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; нечасто - извращение вкуса, метеоризм, гастрит, панкреатит, афтозный стоматит, сухость во рту, гепатит; редко - гепатоспленомегалия.
Дерматологические реакции: часто - сыпь; нечасто - алопеция, зуд; редко - вазодилатация, везикулобуллезная сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия; мышечная атрофия, миалгия; редко - миопатия.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гематурия, учащенное мочеиспускание, протеинурия; редко - боли в области почек, нефролитиаз.
Со стороны органа зрения: часто - иктеричность склер.
Со стороны обмена веществ: часто - липодистрофия; нечасто - анорексия, повышенный аппетит, снижение массы тела, прибавление массы тела.
Со стороны репродуктивной системы: нечасто - гинекомастия.
Со стороны лабораторных показателей: наиболее распространенные отклонения, выявленные у пациентов, получавших лечение, в состав которого входил Реатаз и один или более ингибиторов обратной транскриптазы, - повышение общего билирубина, причем с преобладанием повышения непрямого (несвязанного) билирубина, повышение уровня амилазы, креатинкиназы, АЛТ, уменьшение количества нейтрофилов, повышенное содержание АСТ, повышение уровня липазы.
Прочие: часто - общая слабость; нечасто - боли в груди, усталость, лихорадка, общее недомогание.
Передозировка
Симптомы: возможны желтуха из-за повышения уровня непрямого билирубина (без других признаков нарушения функции печени) и нарушение сердечного ритма (удлинение интервала PR).
Лечение: промывание желудка, провокация рвоты для удаления не всосавшегося в кровь препарата, прием активированного угля, контроль основных физиологических показателей и ЭКГ, наблюдение за общим состоянием пациента. Специфического антидота нет.
Поскольку атазанавир интенсивно метаболизируется в печени и связывается с белками, диализ неэффективен для выведения препарата из организма.
Лекарственное взаимодействие
Атазанавир метаболизируется в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р 450 и является ингибитором CYP3A4. Совместное применение Реатаза и других препаратов, метаболизирующихся главным образом CYP3A4 (например, ингибиторы HMG-CoA редуктазы, иммунодепрессанты и ингибиторы ФДЭ5), может привести к повышению в плазме концентрации одного из них и увеличению или пролонгированию его терапевтических и побочных эффектов.
Совместное применение Реатаза и препаратов, индуцирующих CYP3A4, таких как рифампин, может привести к снижению концентрации атазанавира в плазме и снижению его терапевтического эффекта. Совместное применение Pеатаза и препаратов, ингибирующих CYP3A4, может привести к увеличению концентрации атазанавира в плазме крови.
Антиретровирусные средства для лечения ВИЧ
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Таблетки диданозина заметно снижают действие атазанавира, поскольку содержащиеся в таблетках диданозина антациды снижают кислотность желудочного сока. Реатаз не влияет на эффективность диданозина. Поэтому препараты диданозина следует принимать через 2 ч после приема препарата Реатаз.
Нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы
Тенофовир снижает действие атазанавира при одновременном применении.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Эфавиренз снижает действие атазанавира при одновременном применении.
Исследование совместного приема препаратов Реатаз + ритонавир и невирапин не проводилось. Предполагается, что невирапин, как индуктор CYP3A4, способен снижать действие атазанавира. Из-за отсутствия данных совместное применение с Реатазом и ритонавиром не рекомендуется.
Ингибиторы протеазы
Индинавир способен вызывать гипербилирубинемию (повышение концентрации непрямого билирубина) путем ингибирования UGT. Поэтому одновременное применение с препаратом Реатаз не рекомендуется.
Эффект саквинавира (в форме мягких желатиновых капсул) снижается при совместном приеме с Реатазом. Не имеется данных, позволяющих дать соответствующие рекомендации по дозированию указанной комбинации.
При одновременном применении Реатаза и ритонавира концентрация атазанавира повышается.
Одновременное применение комбинации Реатаз + ритонавир с другими ингибиторами протеазы не рекомендуется.
Другие препараты
Антациды и препараты, содержащие антациды, снижают кислотность желудочного содержимого и снижают всасываемость атазанавира. Реатаз следует назначать за 2 часа до или через 1 час после приема таких препаратов.
При одновременном приеме с Реатазом амиодарона, лидокаина (парентерально), хинидина возможно увеличение их концентраций. При применении таких комбинаций требуется повышенная осторожность, рекомендуется контроль терапевтической концентрации этих препаратов. Хинидин противопоказан при совместном применении Pеатаза с ритонавиром.
Атазанавир ингибирует UGT и может влиять на метаболизм иринотекана, повышая его токсичность. Не рекомендуется одновременное применение с симвастатином и ловастатином.
При одновременном применении Реатаза и дилтиазема происходит усиление действия дилтиазема и его метаболита (дезацетилдилтиазема). Рекомендуется снижение дозы дилтиазема на 50% и контроль ЭКГ.
Бепридил может потенцировать развитие тяжелых и/или угрожающих жизни реакций. Противопоказано применение бепридила и Реатаза в комбинации с ритонавиром.
При необходимости одновременного применения с другими блокаторами кальциевых каналов, такими как фелодипин, нифедипин, никардипин и верапамил, показано титрование их дозы, контроль ЭКГ.
При одновременном применении с Реатазом ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин, ловастатин, аторвастатин, церивастатин) действие аторвастатина и церивастатина может увеличиваться. Возможно повышение риска развития миопатии, включая рабдомиолиз (при применении данных комбинаций необходимо соблюдать повышенную осторожность).
Блокаторы гистаминовых Н 2 -рецепторов и ингибиторы протонной помпы уменьшают концентрацию атазанавира в сыворотке крови, что может привести к снижению терапевтической активности препарата или к развитию резистентности. Принимать эти препараты следует отдельно. Чтобы избежать нежелательного взаимодействия, рекомендуется прием Реатаза или Реатаза в комбинации с ритонавиром на ночь перед сном.
При совместном применении циклоспорина, такролимуса, сиролимуса и Реатаза возможно повышение в крови концентрации иммунодепрессантов, рекомендуется терапевтический мониторинг их концентрации.
Концентрация кларитромицина увеличивается при совместном применении с Реатазом, что может вызывать удлинение QTc интервала, поэтому при совместном применении кларитромицина с Реатазом, дозу антибиотика следует снизить на 50%.
Пероралъные контрацептивы (этинилэстрадиол, норэтиндрон) не рекомендуется принимать одновременно с препаратом Реатаз. В присутствии атазанавира концентрации пероральных контрацептивов возрастают. Снижение уровня ЛПВП или увеличение инсулиновой резистентности может быть связано с увеличением концентраций норэтиндрона, особенно у женщин, страдающих диабетом. Рекомендуется использовать наименьшие эффективные дозы каждого компонента орального контрацептива. Целесообразно использовать другие надежные методы контрацепции.
Активность рифабутина при совместном применении с Реатазом увеличивается. При одновременном приеме этих препаратов рекомендуется уменьшение дозы рифабутина до 75% (т.е. 150 мг через день или 3 раза в неделю).
Рифампицин вместе с препаратом Реатаз применять не следует. Рифампицин снижает активность большинства ингибиторов протеазы примерно на 90%.
При совместном применении ингибиторов протеазы с ингибиторами ФДЭ5 (сильденафил, тадалфил, варденафил) возможно увеличение концентраций последних и усиление их побочных эффектов.
При применении противогрибковых препаратов из группы триазолов (кетоконазола и итраконазола) с Реатазом без ритонавира концентрация атазанавира повышается незначительно. В сочетании с препаратами Реатаз и ритонавир кетоконазол и итраконазол могут повышать их концентрации. Следует соблюдать осторожность при назначении кетоконазола и итраконазола в суточной дозе выше 200 мг вместе с комбинацией Реатаз и ритонавир.
Одновременное применение с Реатазом варфарина может вызывать существенное и/или угрожающее жизни кровотечение из-за усиления активности варфарина. Рекомендуется контролировать величину МНО.
Атазанавир метаболизируется в основном изоферментом CYP3A4, поэтому принимать Реатаз вместе с препаратами, индуцирующими CYP3A4, не рекомендуется. К ним относятся препараты зверобоя (Hypericum perforatum), препараты, являющиеся субстратами изофермента СУРЗА4 цитохрома Р 450 с узким терапевтическим диапазоном (например, астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил и алкалоиды спорыньи, особенно эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргоновин).
Особые указания
Пациентов необходимо предупредить о том, что антиретровирусная терапия не предотвращает риск передачи ВИЧ через кровь или во время половых контактов, в связи с чем, следует соблюдать меры предосторожности.
У пациентов, получавших Реатаз, отмечались случаи обратимого увеличения непрямого (свободного) билирубина, связанные с ингибированием UDP-глюкуронозилтрансферазы (UGT). Нет долгосрочных данных о безопасности применения для пациентов, имеющих постоянное повышение уровня билирубина более, чем в 5 раз по сравнению с нормой. Может рассматриваться возможность назначения альтернативной Реатазу антиретровирусной терапии, если желтуха или пожелтение склер представляют для пациентов косметические проблемы. Снижение дозы Реатаза не рекомендуется т.к. долгосрочная эффективность сниженных доз не была установлена.
Сыпь обычно от легкой до средней степени (макуло-папулезных высыпаний) наблюдается в течение первых 3 недель с начала терапии Реатазом. У большинства пациентов сыпь исчезала в течение 2 недель при продолжении терапии. Применение Реатаза должно быть прекращено при развитии тяжелой степени сыпи.
С осторожностью
На фоне лечения ингибиторами протеазы у некоторых ВИЧ-инфицированных пациентов отмечены гипергликемия, возникновение сахарного диабета или декомпенсация имевшегося диабета. В некоторых случаях отмечался диабетический кетоацидоз.
Атазанавир метаболизируется, главным образом, в печени, поэтому применять препарат у пациентов, страдающих печеночной недостаточностью, следует с осторожностью из-за возможного увеличения его концентрации. У пациентов с вирусным гепатитом В или С или отмеченным до начала лечения увеличением уровня трансаминаз повышается риск дальнейшего увеличения уровня трансаминаз.
У пациентов с гемофилией типа А и В на фоне лечения ингибиторами протеазы описаны кровотечения, в т.ч. спонтанные кожные кровоизлияния и гемартрозы. Некоторым из этих пациентов требовалось введение фактора VIII. Более чем у половины пациентов лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено после перерыва. Причинная связь между терапией ингибиторами протеазы и этими случаями не установлена. Пациентов с гемофилией следует предупредить о возможности таких осложнений.
Беременность и лактация
Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения препарата при беременности не проводилось.
Применение при беременности возможно в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.
Не следует применять препарат в период лактации (грудного вскармливания).
При нарушениях функции почек
Больные, страдающие почечной недостаточностью: корректировка дозы не требуется.
При нарушениях функции печени
Атазанавир метаболизируется, главным образом, в печени, поэтому применять препарат у пациентов, страдающих печеночной недостаточностью, следует с осторожностью из-за возможного увеличения его концентрации. У пациентов страдающих вирусным гепатитом В или С или отмеченным до начала лечения увеличением уровня трансаминаз, увеличивается риск дальнейшего увеличения уровня трансаминаз.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Условия и сроки хранения
Препарат следует хранить в недоступном для детей мете при температуре не выше 25°С. Срок годности. - 2 года.
Фармакологическое действие
Атазанавир является азапептидным ингибитором протеазы ВИЧ-1. Это вещество селективно ингибирует вирус-специфический процессинг вирусных Gag-Pol протеинов в ВИЧ-инфицированных клетках, предотвращая образование зрелых вирионов и заражение других клеток. В процессе лечения у некоторых пациентов может развиться резистентность (устойчивость) к действию препарата (специфическая резистентность) или к действию как атазанавира, так и других ингибиторов протеазы ВИЧ (перекрестная резистентность).
Резистентность и перекрестная резистентность
Резистентность и перекрестная резистентность к ингибиторам протеазы ВИЧ наблюдалась в различной степени ее проявления. Резистентность к атазанавиру не всегда является препятствием для последовательного применения других ингибиторов протеазы ВИЧ.
Резистентность in vitro (на культуре клеток)
Чувствительность к атазанавиру изучали на культуре клеток, выделенных у пациентов, прежде не получавших Реатаз ® . Выявлена четкая тенденция к снижению чувствительности к атазанавиру клеток, обнаруживших высокий уровень множественной резистентности к другим ингибиторам протеазы ВИЧ. Напротив, чувствительность к атазанавиру сохранялась у клеток, резистентных только к 1-2 ингибиторам протеазы ВИЧ.
Резистентность in vivo
Исследования показали четкую зависимость развития резистентности от того, получал ли пациент ранее антиретровирусную терапию, и если да, применялся ли атазанавир в качестве единственного ингибитора протеазы ВИЧ или в комбинации с ритонавиром.
Пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию
Реатаз ® 400 мг (без ритонавира)
Не выявлено перекрестной резистентности между атазанавиром и ампренавиром. Фенотипический анализ изолированных клеток показал развитие устойчивости, специфической только для атазанавира и сочетавшейся с повышением чувствительности к другим ингибиторам протеаз ВИЧ.
Реатаз ® 300 мг/ритонавир 100 мг
Исследование эффективности комбинации атазанавир/ритонавир (или атазанавир/лопинавир/ритонавир) у пациентов, ранее не получаваших антиретровирусную терапию, показало, что через 96 недель после начала терапии только в одном случае неудачи терапии развилась фенотипическая устойчивость к атазанавиру.
Пациенты, ранее получавшие антиретровирусную терапию
Реатаз ® или Реатаз ® /ритонавир
В большинстве случаев неудачи терапии на 48-й неделе у пациентов развивалась множественная резистентность к различным ингибиторам протеазы ВИЧ, а не специфическая устойчивость к атазанавиру.
Фармакокинетика
Фармакокинетические свойства атазанавира оценивались у здоровых взрослых добровольцев и ВИЧ-инфицированных больных.
Всасывание
При длительном приеме Реатаза в дозе 400 мг 1 раз/сут одновременно с приемом легко усвояемой пищей C max атазанавира в плазме устанавливалась примерно через 2.7 ч после приема. C ss атазанавира достигается между 4 и 8 сутками приема.
Применение Реатаза вместе с пищей улучшает его биодоступность и уменьшает фармакокинетическую вариабельность.
Применение комбинации Реатаз ® /ритонавир с пищей улучшает биодоступность атазанавира.
Распределение
Связывание атазанавира с белками плазмы составляет 86%. Степень связывания с белками не зависит от концентрации. В аналогичной степени атазанавир связывается с альфа 1 -гликопротеином и альбумином.
Атазанавир определяется в спинномозговой и семенной жидкости.
Метаболизм
В основном атазанавир метаболизируется изоферментом CYP3A4 с образованием окисленных метаболитов. Метаболиты выделяются в желчь, как свободном виде, так и в виде глюкуронидов. Незначительная часть атазанавира метаболизируется путем N-дезалкилирования и гидролиза.
Выведение
После однократного применения 14 С-атазанавира в дозе 400 мг в кале и моче определялось соответственно 79% и 13% от общей радиоактивности. Доля неизмененного лекарственного средства в кале и моче составляла соответственно около 20% и 7%.
Средний T 1/2 атазанавира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных взрослых составлял около 7 ч при применении атазанавира в дозе 400 мг/сут вместе с легкоусвояемой пищей.
Показания
— ВИЧ-1-инфекция в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у пациентов, ранее получавших или не получавших антиретровирусную терапию.
Режим дозирования
Препарат принимают внутрь в составе комбинированной терапии.
Решение о начале терапии принимает врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Эффективность и безопасность применения препарата Реатаз ® в комбинации с ритонавиром в суточной дозе более 100 мг не изучена; использование доз ритонавира, превышающих 100 мг/сут, может изменить профиль безопасности препарата Реатаз ® , поэтому оно не рекомендуется.
Взрослые
Режим дозирования для пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию: Реатаз ® 400 мг 1 раз/сут во время еды или Реатаз ® 300 мг и ритонавир 100 мг 1 раз/сут во время еды.
Режим дозирования для пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию: Реатаз ® 300 мг и ритонавир 100 мг 1 раз/сут во время еды.
Применение препарата Реатаз ® без ритонавира не рекомендуется для пациентов с неблагоприятным вирусологическим исходом ранее проведенной антиретровирусной терапии.
Дети
Дозы препарата Реатаз ® для детей в возрасте 6 лет и страше рассчитываются по массе тела (как указано в таблице). Дозы для детей не должны превышать дозы, применяемые для лечения взрослых пациентов. Реатаз ® в форме капсул назначают детям в комбинации с ритонавиром (в форме каппсул или таблеток). Оба препарата следует принимать одновременно, 1 раз/сут во время еды.
Таблица. Расчет доз препарата Реатаз ® для детей по массе тела
Детям в возрасте 13 лет и старше с массой тела не менее 40 кг , ранее не получавшим антиретровирусную терапию и не переносящим ритонавир , назначают Реатаз ® (без ритонавира) в дозе 400 мг/сут во время еды.
Для пациентов с почечной недостаточностью, не находящихся на гемодиализе, коррекция дозы не требуется. Для пациентов, находящихся на гемодиализе, ранее не получавших антиретровирусную терапию , Реатаз ® в дозе 300 мг назначают только в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг. Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени, находящимся на гемодиализе и ранее получавшим антиретровирусную терапию Реатаз ® назначать не следует.
Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Реатаз ® без ритонавира пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести . При печеночной недостаточности средней степени, рекомендуется снизить дозу до 300 мг 1 раз/сут. Не следует применять Реатаз ® (при любых режимах дозирования) при тяжелой степени печеночной недостаточности .
Применение препарата Реатаз ® в комбинации с ритонавиром у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось, поэтому данную комбинацию не следует использовать у этих пациентов.
Комбинированная терапия
Диданозин: диданозин следует принимать натощак, а Реатаз ® во время приема пищи, поэтому при комбинированной терапии рекомендуется принимать диданозин через 2 ч после приема препарата Реатаз ® с пищей.
Тенофовир: рекомендуется применение комбинации Реатаз ® 300 мг и ритонавир 100 мг совместно с тенофовиром 300 мг (все препараты следует принимать 1 раз/сут во время приема пищи). Применение препарата Реатаз ® (без ритонавира) совместно с тенофовиром не рекомендуется.
Побочное действие
Наиболее частыми побочными реакциями любой степени тяжести, отмечавшимися при применении препарата Реатаз ® и одного или нескольких нуклеозидных, нуклеотидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы с частотой более 10% и, возможно, связанными с терапией, были: тошнота (20%), желтуха (13%) и диарея (10%).
Желтуха отмечалась спустя несколько дней или месяцев после начала лечения и менее чем у 1% пациентов приводила к отмене препарата.
Липодистрофия средней или тяжелой степени, отмечавшаяся при приеме препарата Реатаз ® и одного или более нуклеозидных, нуклеотидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, и, возможно связанная с лечением, отмечалась у 5% пациентов.
Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000) и крайне редко (<1/10 000).
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головная боль; нечасто - периферическая невропатия, головокружение, потеря памяти, сонливость, беспокойство, депрессия, нарушения сна, изменение характера сновидений, бессонница, нарушение ориентации.
Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; нечасто - анорексия, повышенный аппетит, сухость во рту, извращение вкуса, метеоризм, гастрит, панкреатит, афтозный стоматит, вздутие живота.
Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто - холелитиаз; нечасто - гепатит; редко - гепатоспленомегалия; постмаркетинговые данные (частота не установлена) - холелитиаз, холецистит, холестаз.
Со стороны кожных покровов: часто - сыпь; нечасто - облысение, зуд, крапивница; редко - вазодилатация, везикуло-буллезная сыпь, экзема.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, мышечная атрофия, миалгия; редко - миопатия.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гематурия, учащенное мочеиспускание, протеинурия, нефролитиаз; редко - боли в области почек.
Со стороны обмена веществ: нечасто - снижение массы тела, увеличение массы тела; постмаркетинговые данные (частота не установлена) - гипергликемия, сахарный диабет.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - повышение АД, обморок; редко - отеки, учащенное сердцебиение; постмаркетинговые данные (частота не установлена) - AV-блокада II и III степени, удлинение интервала QTc, сердечные аритмии типа "пируэт".
Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка.
Со стороны репродуктивной системы: нечасто - гинекомастия.
Со стороны организма в целом: часто - общая слабость, усталость, желтушность склер; нечасто - боли в груди, лихорадка, общее недомогание, аллергические реакции.
Имеются отдельные случаи кровотечений, спонтанных кожных реакций и гемартрозов у пациентов с гемофилией типа А и В при применении ингибиторов протеазы.
Лабораторные показатели: наиболее распространенным отклонением лабораторных показателей у пациентов, получавших лечение, в состав которого входили Реатаз ® и один или более нуклеозидных, нуклеотидных и не нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, было повышение общего билирубина (87%), особенно непрямого (несвязанного) билирубина в сыворотке крови. Другие значимые отклонения лабораторных параметров отмечались у ≥2% больных: повышение активности креатинфосфокиназы (7%), повышение активности АЛТ (5%), снижение количества нейтрофильных лейкоцитов (5%), активности АСТ (3%), увеличение активности липазы (3%). Отмена лечения ввиду развития побочных эффектов потребовалась у 5% пациентов, как получавших, так и не получавших антиретровирусную терапию.
Дети
Профиль безопасности препарата Реатаз ® у детей в возрасте 6 лет и старше сопоставим с таковым у взрослых пациентов.
Наиболее часто: кашель, повышение температуры тела, желтуха, желтушность склер, сыпь, рвота, диарея, головная боль, периферические отеки, боли в конечностях, заложенность носа, болезненность при глотании, одышка, жидкие выделения из носа.
В редких случаях: асимптоматическая AV-блокада II степени.
Со стороны лабораторных показателей : наиболее распространенные отклонения 3 и 4 степени - повышение общего билирубина (≥ 3.2 мг/дл; 58%), нейтропения (9%) и гипогликемия (4%).
Противопоказания к применению
— тяжелая печеночная недостаточность при любых режимах дозирования;
— комбинация Реатаз ® /ритонавир у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью;
— дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
— одновременный прием Реатаза с астемизолом, терфенадином, цизапридом, пимозидом, бепридилом, хинидином, триазоламом, мидазоламом (для приема внутрь), производными эрготамина (особенно эрготамином, дигидроэрготамином, эргометрином, метилэргометрином), препаратами зверобоя продырявленного, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатином, ловастатином), индинавиром, иринотеканом, рифампицином, алфузосином, силденафилом (при его назначении для лечения легочной артериальной гипертензии), салметеролом;
— одновременный прием комбинации Реатаз ® /ритонавир совместно с хинидином;
— возраст до 6 лет;
— повышенная чувствительность к атазанавиру или любому другому компоненту препарата.
С осторожностью следует назначать препарат при сахарном диабете, гипергликемии, дислипидемии, гипербилирубинемии, нефролитиазе, вирусных гепатитах, хроническом активном гепатите, печеночной нгедостаточности легкой и средней степени тяжести (для атазанавира), гемофилии А и В, синдроме врожденного удлинения интервала PR, синдроме врожденного удлинения интервала QT, повышенной кислотности желудочного сока, совместном применении с невирапином, эфавирензом, ГКС.
Применение при беременности и кормлении грудью
Реатаз ® следует применять при беременности, только если потенциальная польза применения у матери превышает потенциальный риск для плода.
При беременности следует применять комбинацию препарата Реатаз ® в дозе 300 мг вместе с ритонавиром в дозе 100 мг 1 раз/сут. Коррекция дозы обычно не требуется, однако для женщин, ранее не получавших антиретровирусную терапию, во II и III триместрах беременности, если Реатаз ® назначают совместно с тенофовиром или блокаторами гистаминовых H 2 -рецепторов, рекомендуемая доза препарата Реатаз ® составляет 400 мг совместно с ритонавиром в дозе 100 мг 1 раз/сут. Данных по одновременному применению препарата Реатаз ® , тенофовира и блокаторов гистаминовых H 2 -рецепторов у беременных женщин, ранее получавших антиретровирусную терапию, недостаточно.
В послеродовом периоде не требуется коррекция дозы, однако следует обеспечить тщательное медицинское наблюдение за пациенткой на предмет выявления побочных реакций, т.к. возможно повышение концентрации препарата в плазме крови в течение первых 2 месяцев после родов.
Неизвестно, способствует ли применение препарата матерью при беременности развитию физиологической гипербилирубинемии и желтухи у новорожденного, поэтому следует обеспечить тщательный контроль в предродовом периоде.
Также нет данных о том, проникает ли атазанавир в грудное молоко. В связи с возможностью передачи ВИЧ от матери ребенку с грудным молоком, а также ввиду риска развития серьезных побочных эффектов у ребенка, кормить грудью при применении препарата не следует.
Применение у детей
Противопоказание: возраст до 18 лет.
Передозировка
В ходе клинических испытаний прием здоровыми добровольцами доз препарата до 1200 мг однократно не сопровождался какими-либо нежелательными явлениями. Единственный случай передозировки препарата ВИЧ-инфицированным пациентом, принявшим 29.2 г препарата (доза, в 73 раза превышающая рекомендованную дозу 400 мг), сопровождался бессимптомной блокадой обеих ножек пучка Гиса и удлинением интервала PR. Данные признаки по ЭКГ исчезли спонтанно. Ожидаемыми симптомами передозировки препарата являются желтуха без изменений результатов печеночных тестов (из-за повышения концентрации непрямого билирубина) и нарушение сердечного ритма (удлинение интервала PR).
Лечение: при передозировке препарата Реатаз ® следует осуществлять контроль основных физиологических показателей, вести наблюдение за общим состоянием пациента, контролировать ЭКГ, назначить промывание желудка, вызвать рвоту для удаления остатков препарата, прием активированного угля.
Диализ неэффективен для выведения препарата из организма, т.к. атазанавир характеризуется интенсивным метаболизмом в печени и высокой степенью связывания с белками. Специфического антидота нет.
Лекарственное взаимодействие
Атазанавир метаболизируется в печени при участии изоферментов системы цитохрома Р450 и является ингибитором CYP3A4. Совместное применение препарата Реатаз ® и других препаратов, метаболизирующихся, главным образом, CYP3A4 (например, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы ГМГ-КоA-редуктазы, иммунодепрессанты и ингибиторы ФДЭ) может привести к увеличению в плазме концентрации одного из них и вызвать усиление или пролонгирование его терапевтических и побочных эффектов.
Совместное применение препарата Реатаз ® и препаратов, индуцирующих CYP3A4 (рифампицин), может привести к снижению концентрации атазанавира в плазме и снижению его терапевтического эффекта. Совместное применение Реатаза и препаратов, ингибирующих CYP3A4, может привести к увеличению концентрации атазанавира в плазме.
Выраженность СУР3А4-опосредованного взаимодействия атазанавира с другими препаратами (изменение эффекта атазанавира или изменение эффекта другого препарата) может изменяться при приеме препарата Реатаз ® с ритонавиром, мощным ингибитором CYP3A4.
Для полноты информации о взаимодействии лекарственных препаратов с ритонавиром следует ознакомиться с инструкцией по применению ритонавира.
Препараты, которые не следует назначать совместно с препаратом Реатаз ®
Хинидин: применение вместе с комбинацией Реатаз ® /ритонавир противопоказано в связи с риском развития серьезных и угрожающих жизни аритмий.
Рифампицин: при совместном применении атазанавира с рифампицином значительно снижается концентрация атазанавира в плазме крови, что ведет к снижению терапевтической эффективности и развитию резистентности к препарату Реатаз ® . Одновременное применение атазанавира и рифампицина противопоказано.
Иринотекан: атазанавир ингибирует УГТ и может оказывать влияние на метаболизм иринотекана, вызывая повышение его токсичности, поэтому совместное применение с атазанавира с иринотеканом противопоказано.
Бепридил: в связи с высоким риском развития угрожающих жизни побочных эффектов совместное применение с препаратом Реатаз ® противопоказано.
Производные эрготамина (дигидроэрготамин, эрготамин, эргометрин, метилэргометрин): в связи с высоким риском развития угрожающих жизни побочных эффектов совместное применение с препаратом Реатаз ® противопоказано. Проявления острой токсичности производных эрготамина: периферический вазоспазм, ишемия конечностей.
Цизаприд:
Ловастатин, симвастатин: повышенный риск развития миопатии, включая рабдомиолиз.
Ингаляционные бета 2 -адреномиметики (салметерол): повышенный риск развития побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, свойственных салметеролу, в т.ч. удлинение интервала QT, ощущение сердцебиения, синусовая тахикардия. Совместное применение салметерола и препарата Реатаз ® не рекомендуется.
Пимозид: в связи с высоким риском развития угрожающих жизни побочных эффектов (аритмия) совместное применение с препаратом Реатаз ® противопоказано.
Индинавир: комбинированное применение с препаратом Реатаз ® не рекомендуется, т.к. оба препарата могут вызывать гипербилирубинемию.
Мидазолам, триазолам: совместное применение с препаратом Реатаз ® противопоказано в связи с возможностью повышения концентрации мидазолама/триазолама и высоким риском продления седативного эффекта и угнетения дыхания.
Варфарин: при совместном применении с препаратом Реатаз ® повышается риск развития тяжелых, угрожающих жизни кровотечений, поэтому данная комбинация не рекомендуется.
Препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum): комбинация с препаратом Реатаз ® противопоказана, т.к. концентрация атазанавира в плазме может снижаться, приводя к утрате терапевтического действия и развитию резистентности.
Для приведенных ниже препаратов может потребоваться изменение режима дозирования в связи с ожидаемым взаимодействием.
Антиретровирусные средства для лечения ВИЧ
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Диданозин: применение покрытых кишечнорастворимой оболочкой капсул диданозина вместе с препаратом Реатаз ® или с препаратами Реатаз ® и/или ритонавир и пищей уменьшает биодоступность диданозина. Диданозин следует принимать через 2 ч после приема препарата Реатаз ® .
Нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы
Тенофовир: тенофовир снижает активность атазанавира при одновременном применении. Атазанавир увеличивает концентрацию тенофовира в плазме крови. Высокие концентрации тенофовира могут усиливать побочные эффекты, связанные с приемом тенофовира, в т.ч. действие на функцию почек, поэтому следует осуществлять мониторинг побочных эффектов тенофовира у пациентов.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Эфавиренз: комбинированная терапия препаратами Реатаз ® и эфавиренз приводит к уменьшению эффекта препарата Реатаз ® , поэтому ее следует избегать. Если применение данной комбинации абсолютно необходимо, разрешается ее использовать только у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию. При этом Реатаз ® 400 мг и ритонавир 100 мг назначают в виде однократной дозы во время еды, а эфавиренз 100 мг - натощак, перед сном.
Невирапин: невирапин, являясь индуктором CYP3A4, снижает действие атазанавира. Кроме того, из-за увеличения концентрации невирапина возрастает его токсичность, поэтому данная комбинация не рекомендуется.
Ингибиторы протеазы ВИЧ
Боцепривир: при совместном применении препарата Реатаз ® 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз/сут с боцепривиром в дозе 800 мг 3 раза/сут концентрация атазанавира в крови снижается, в то время как концентрация боцепривира существенно не изменяется.
Саквинавир (мягкие желатиновые капсулы): эффект саквинавира возрастает при совместном приеме с препаратом Реатаз ® . Данных, позволяющих дать соответствующие рекомендации по дозированию данной комбинации, нет.
Ритонавир: при совместном применении с препаратом Реатаз ® концентрация атазанавира увеличивается.
Другие ингибиторы протеазы ВИЧ: одновременное применение комбинации Реатаз ® /ритонавир с другими ингибиторами протеазы ВИЧ не рекомендуется.
Другие препараты
Антациды и буферные препараты
При совместном применении с антацидными и буферными препаратами снижается концентрация атазанавира в плазме крови. Реатаз ® следует назначать за 2 ч до или через 1 ч после приема таких препаратов.
Антиаритмические препараты
Амиодарон, лидокаин (при парентеральном введении), хинидин: при одновременном применении с препаратом Реатаз ® возможно увеличение их концентраций. Прием в таких сочетаниях требует повышенной осторожности, рекомендуется следить за концентрацией этих препаратов в плазме. Комбинация Реатаз ® /ритонавир противопоказана для совместного применения с хинидином из-за возможности возникновения серьезных или угрожающих жизни реакций (аритмия).
Бета-адреноблокаторы
Атенолол: при одновременном применении препарата Реатаз ® с бета-адреноблокаторами клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не ожидается, поэтому коррекции режима дозирования не требуется.
Блокаторы медленных кальциевых каналов
Дилтиазем: совместное применение с препаратом Реатаз ® приводит к усилению действия дилтиазема и его метаболита - дезацетилдилтпазема. Рекомендуется снижение дозы дилтиазема на 50% и контроль ЭКГ.
Фелодипин, нифедипин, никардипин и верапамил: следует соблюдать осторожность при совместном применении, необходимо титрование дозы блокаторов кальциевых каналов, контроль ЭКГ.
Антагонисты рецепторов эндотелина
Бозентан: бозентан метаболизируется посредством изофермента CYP3A4, являясь его индуктором. Концентрация атазанавира в плазме может снижаться при одновременном применении препарата Реатаз ® с бозентаном, но без ритонавира. В связи с этим комбинация Реатаз ® /бозентан может применяться только с ритонавиром. Ниже приводятся режимы дозирования:
1.Назначение бозентана пациентам, принимающим Реатаз ® /ритонавир в течение не менее 10 суток: бозентан в дозе 62.5 мг 1 раз/сут или через день (в зависимости от индивидуальной переносимости).
2. Назначение комбинации Реатаз ® /ритонавир пациентам, принимающим бозентан: прекратить прием бозентана не менее чем за 36 ч до приема комбинации Реатаз ® /ритонавир. Не ранее чем через 10 суток после начала приема комбинации Реатаз ® /ритонавир возобновить прием бозентана в дозе 62.5 мг 1 раз/сут или через день (в зависимости от индивидуальной переносимости).
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
Аторвастатин: при совместном применении с препаратом Реатаз ® действие аторвастатина может усиливаться. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может возрастать. Необходимо соблюдать осторожность. Следует использовать наименьшие эффективные дозы аторвастатина в комбинациях с препаратом Реатаз ® или Реатаз ® /ритонавир.
Правастатин, флувастатин: потенциал взаимодействия в комбинациях с препаратом Реатаз ® или Реатаз ® /ритонавир неизвестен.
Ингибиторы протоновой помпы
Во время лечения препаратом Реатаз ® ингибиторы протоновой помпы назначают только в том случае, если их применение крайне показано.
При совместном применении препарата Реатаз ® 400 мг или комбинации Реатаз ® 300 мг/ритонавир 100 мг с омепразолом 40 мг (все препараты 1 раз/сут) концентрации азатанавира в плазме крови значительно снижались, что может привести к снижению терапевтической активности препарата и к развитию резистентности.
Пациентам с ВИЧ при отсутствии возможного или выявленного снижения чувствительности к атазанавиру рекомендуется назначать комбинацию Реатаз ® 400 мг/ритонавир 100 мг с омепразолом в максимальной дозе 20 мг 1 раз/сут (или другим препаратом из группы ингибиторов протоновой помпы в эквивалентной дозе).
Блокаторы гистаминовых Н 2 -рецепторов
Концентрация азатанавира в плазме крови значительно снижалась при совместном применении препарата Реатаз ® 400 мг 1 раз/сут с фамотидином 40 мг 2 раза/сут, что может приводить к снижению терапевтической активности препарата или к развитию резистентности.
При лечении больных, ранее не получавших терапию, Реатаз ® 400 мг может применяться 1 раз/сут с пищей за 2 ч до и не менее чем через 10 ч после применения блокаторов гистаминовых Н 2 -рецепторов. Однако однократная доза блокаторов гистаминовых Н 2 -рецепторов не должна превышать дозу, соответствующую дозе фамотидина 20 мг, а общая ежедневная их доза не должна превышать дозу, соответствующую 40 мг фамотидина.
Альтернативно, Реатаз ® 300 мг с ритонавиром 100 мг может применяться 1 раз/сут во время еды, за 2 ч до и не менее чем через 10 ч после применения блокаторов гистаминовых Н 2 -рецепторов в однократной дозе, сравнимой с 40 мг фамотидина. При лечении пациентов, ранее получавших терапию , ежедневная доза блокаторов гистаминовых Н 2 -рецепторов не должна превышать дозу, соответствующую 40 мг фамотидина. У таких пациентов Реатаз ® 300 мг/ритонавир 100 мг следует применять 1 раз/сут с пищей за 2 ч до и не менее чем через 12 ч после применения блокаторов гистаминовых Н 2 -рецепторов (1 раз/сут) в дозе, соответствующей 40 мг фамотидина. Альтернативно, Реатаз ® 300 мг/ритонавир 100 мг может применяться 1 раз/сут во время еды одновременно с блокаторами гистаминовых Н 2 -рецепторов, за 2 ч до и не менее чем через 10 ч после применения блокаторов гистаминовых Н 2 -рецепторов в дозе, не превышающей дозу, которая соответствует 20 мг фамотидина. Эта доза может быть принята 1 или 2 раза/сут. При назначении таким пациентам комбинации Реатаз ® /ритонавир и тенофовир с блокатором гистаминовых Н 2 -рецепторов следует использовать дозы - Реатаз ® 400 мг и ритонавир 100 мг 1 раз/сут.
Иммунодепрессанты
Циклоспорин, такролимус, сиролимус: при совместном применении циклоспорина, такролимуса, сиролимуса и препарата Реатаз ® возможно повышение в крови концентрации иммунодепрессантов, поэтому рекомендуется мониторинг их концентрации.
Антидепрессанты
Трициклические антидепрессанты: при совместном применении препарата Реатаз ® с трициклическими антидепрессантами возникновение серьезных и/или угрожающих жизни побочных реакций, связанных с антидепрессантами. Рекомендуется контролировать концентрации этих препаратов при совместном применении с препаратом Реатаз ® .
Тразодон: при совместном применении тразодона с препаратом Реатаз ® или с комбинацией Реатаз ® /ритонавир возможно увеличение концентрации тразодона в плазме крови. При совместном применении тразодона и ритонавира сообщалось о возникновении тошноты, головокружения, снижении АД и кратковременной потере сознания. При совместном применении тразодона с ингибиторами CYP3A4, такими как Реатаз ® , следует использовать меньшие дозы тразодона.
Бензодиазепины
Мидазолам метаболизируется изоферментом СYР3А4. Несмотря на то, что исследований не проводилось, при совместном применении препарата Реатаз ® и мидазолама можно ожидать значительного увеличения концентрации последнего. При этом увеличение концентрации мидазолама при пероральном применении будет значительно выше, чем при парентеральном введении. Применение препарата Реатаз ® совместно с мидазоламом для приема внутрь противопоказано. Данные об одновременном использовании препарата Реатаз ® с мидазоламом в виде инъекций отсутствуют; на основании данных об одновременном использовании других ингибиторов протеазы ВИЧ с мидазоламом можно предположить возможное увеличение концентрации мидазолама в плазме в 3-4 раза. При совместном применении препарата Реатаз ® с инъекционным мидазоламом следует соблюдать осторожность, контролировать дыхательную функцию и длительность седативного эффекта. В некоторых случаях необходима коррекция режима дозирования.
Макролидные антибиотики
Кларитромицин: при совместном применении кларитромицина с препаратом Реатаз ® концентрация кларитромицина увеличивается, что может вызывать удлинение интервала QT, поэтому доза антибиотика должна быть снижена на 50%.
Пероральные контрацептивы
Этинилэстрадиол и норэтистерон или норгестимат: при совместном применении с препаратом Реатаз ® концентрации этинилэстрадиола и норэтистерона возрастают. Совместное применение комбинации Реатаз ® /ритонавир с этинилэстрадиолом и норгестиматом снижает среднюю концентрацию этинилэстрадиола и повышает среднюю концентрацию 17-деацетилноргестимата, активного метаболита норгестимата.
В случае совместного применения пероральных контрацептивов и комбинации Реатаз ® /ритонавир рекомендуется использовать контрацептивы с содержанием этинилэстрадиола не менее 30 мкг. Если вместе с контрацептивами используется Реатаз ® без ритонавира, содержание этинилэстрадиола в пероральных контрацептивах не должно превышать 30 мкг. При совместном применении препарата Реатаз ® и пероральных контрацептивов следует соблюдать осторожность, поскольку эффект увеличения концентрации прогестагенов не известен; риск развития акне, дислипидемии и резистентности к инсулину может увеличиваться. При увеличении концетрации норэтистеона возможно снижение концентрации ЛПВП или повышение резистентности к инсулину, особенно у женщин с сопутствующим сахарным диабетом. Рекомендуется использовать наименьшие эффективные дозы каждого компонента перорального контрацептива, целесообразно также использовать другие надежные методы контрацепции.
Совместное применение препарата Реатаз ® или комбинации Реатаз ® /ритонавир с другими формами гормональных контрацептивов (контрацептивные пластыри, контрацептивные влагалищные кольца, инъекционные контрацептивы) или с пероральными контрацептивами, содержащими прогестагены , отличные от норэтистерона или норгестимата, а также с препаратами, содержащими менее 25 мкг этинилэстрадиола, не изучалось, поэтому данные методы контрацепции не следует использовать в сочетании с препаратом Реатаз ® .
Препараты для лечения подагры
Колхицин: колхицин является субстратом изофермента CYP3A4, его эффект может усиливаться при его применении одновременно с препаратом Реатаз ® .
Острый приступ подагры: 0.6 мг - 1-й прием, затем - 0.3 мг через 1 ч после первого приема. Нельзя использовать данную схему более 3 суток.
Профилактика острых приступов подагры: если обычный режим дозирования составлял 0.6 мг 2 раза/сут, следует снизить дозу до 0.3 мг 2 раза/сут; если обычный режим дозирования составлял 0.6 мг 1 раз/сут, следует снизить дозу до 0.3 мг через день.
Семейная средиземноморская лихорадка: максимальная суточная доза колхицина составляет 0.6 мг. Эту дозу можно разделить на 2 приема - по 0.3 мг 2 раза/сут.
Противотуберкулезные препараты
Рифабутин: активность рифабутина при совместном применении с препаратом Реатаз ® увеличивается. При одновременном приеме этих препаратов рекомендуется снижение дозы рифабутина до 75% обычной дозы: 150 мг через день или 3 раза в неделю. Необходим тщательный мониторинг побочных реакций у пациентов, принимающих рифабутин и Реатаз ® или комбинацию Реатаз ® /ритонавир; может потребоваться дальнейшая коррекция дозы рифабутина.
Ингибиторы ФДЭ 5
Применение при эректильной дисфункции
Силденафил, тадалафил, варденафил : При совместном применении ингибиторов протеазы ВИЧ с данным ингибиторами ФДЭ 5 возможно значительное увеличение концентрации ингибиторов ФДЭ 5 и усиление их побочных эффектов. Рекомендуются уменьшение доз: силденафил - 25 мг не чаще чем каждые 48 ч при применении с ритонавиром или без него; тадалафил - 10 мг не чаще чем каждые 72 ч при применении с ритонавиром или без него; варденафил - 2.5 мг не чаще чем каждые 72 ч при применении с ритонавиром и 2.5 мг не чаще чем каждые 24 ч при применении без ритонавира; необходим мониторинг побочных реакций.
Применение при легочной гипертензии
Силденафил: применение совместно с препаратом Реатаз ® при легочной гипертензии противопоказано.
Тадалафил:
— для пациентов, принимающих препарат Реатаз ® в течение не менее 7 дней: тадалафил назначают в дозе 20 мг 1 раз/сут; дозу можно повысить до 40 мг 1 раз/сут (в зависимости от индивидуальной переносимости);
— для пациентов, принимающих таладафил: прекратить прием таладафила не менее чем за 24 ч до начала приема препарата Реатаз ® . Не ранее чем через 7 суток после начала приема препарата Реатаз ® , возобновить прием тадалафила в дозе 20 мг 1 раз/сут. Дозу можно повысить до 40 мг 1 раз/сут (в зависимости от индивидуальной переносимости).
Противогрибковые препараты
Кетоконазол, итраконазол, вориконазол: изучалось только совместное применение кетоконазола с препаратом Реатаз ® без ритонавира; концентрации атазанавира при использовании данной комбинации незначительно повышаются. Кетоконазол и итраконазол могут увеличивать концентрации атазанавира и ритонавира в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при применении кетоконазола и итраконазола в суточных дозах выше 200 мг совместно с комбинацией Реатаз ® /ритонавир. Не рекомендуется совместное применение вориконазола с препаратами Реатаз ® и ритонавир.
Антикоагулянты
Варфарин: из-за усиления активности варфарина одновременное применение с препаратом Реатаз ® может вызывать тяжелое и/или угрожающее жизни кровотечение. Рекомендуется контролировать MHO.
Ингаляционные/назальные ГКС (взаимодействие с ритонавиром)
При совместном применении ритонавира с флутиказона пропионатом здоровыми добровольцами концентрация кортизола значительно снижалась. Совместное применение комбинации Реатаз ® /ритонавир с флутиказона пропионатом может привести к подобному эффекту. При совместном применении ритонавира и ингаляционных (или интраназальных) препаратов флутиказона пропионата отмечалось развитие системных побочных эффектов ГКС (синдром Иценко-Кушинга, угнетение коры надпочечников).
Подобные эффекты возможны и при совместном применении с другими ГКС, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4, например, с будесонидом. В связи с этим применение комбинации Реатаз ® /ритонавир совместно с флутиказона пропионатом или другими ГКС, метаболизирующимися CYP3A4, оправдано только в том случае, если потенциальная польза терапии превышает риск системных эффектов ГКС. При совместном применении препарата Реатаз ® (без ритонавира) и флутиказона пропионата концентрация последнего в плазме крови может увеличиваться. Следует соблюдать осторожность и, по возможности, использовать препараты, не содержащие флутиказона пропионат, особенно при длительном применении.
Субстраты других изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP)
Клинически значимого взаимодействия между атазанавиром и субстратами изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP2B6, CYP2A6, CYP1A2 или CYP2E1 не ожидается. Атазанавир - слабый ингибитор CYP2C8. Следует соблюдать осторожность при совместном использовании препарата Реатаз ® (без ритонавира) и препаратов, в большой степени зависящих от CYP2C8 и имеющих узкий терапевтический профиль (например, паклитаксел, репаглинид). При использовании комбинации Реатаз ® /ритонавир совместно с субстратами CYP2C8 клинически значимого взаимодействия не ожидается.
Опиоидные анальгетики
Бупренорфин: в связи с ингибированием изоферментов CYP3A4 и UGT1A1 при совместном применении препарата Реатаз ® или комбинации Реатаз ® /ритонавир и бупренорфина концентрации бупренорфина и норбупренорфина повышались. При применении комбинации Реатаз ® /ритонавир с бупренорфином существенного изменения концентрации атазанавира в плазме не выявлено; применение той же комбинации, но без ритонавира, может приводить к значительному снижению концентрации атазанавира в плазме. При одновременном применении комбинации Реатаз ® /ритонавир и бупренорфина необходим тщательный мониторинг состояния пациента (оценка седативного действия и когнитивных функций). Может потребоваться снижение дозы бупренорфина.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Условия и сроки хранения
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 25°C. Срок годности - 2 года.
Применение при нарушениях функции печени
Пациентам с легкой печеночной недостаточностью Реатаз ® следует назначать с осторожностью. Пациентам с печеночной недостаточностью умеренной степени , рекомендуется снизить дозу Реатаза до 300 мг 1 раз/сут. Применение Реатаза в комбинации с ритонавиром у пациентов с печеночной недостаточностью не изучено. Данную комбинацию следует применять с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени.
Применение при нарушениях функции почек
Пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется.
Применение у пожилых пациентов
Клинические исследования препарата не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше .
Основываясь на фармакокинетических данных, коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется.
Особые указания
Пациентов необходимо предупредить о том, что антиретровирусная терапия не предотвращает риск передачи ВИЧ через кровь или во время половых контактов. Пациенты должны следует соблюдать меры предосторожности.
Сахарный диабет/гипергликемия
На фоне лечения ингибиторами протеазы у некоторых ВИЧ-инфицированных пациентов отмечены гипергликемия, возникновение сахарного диабета или декомпенсация имевшегося диабета. В некоторых случаях отмечался диабетический кетоацидоз. Причинно-следственная связь между терапией ингибиторами протеазы ВИЧ и этими случаями не установлена.
Гемофилия
У пациентов с гемофилией типа А и В на фоне лечения ингибиторами протеазы ВИЧ описаны кровотечения, в т.ч. спонтанные кожные кровоизлияния и гемартрозы. Некоторым из этих пациентов требовалось введение фактора VIII. В большинстве случаев лечение ингибиторами протеазы ВИЧ было продолжено или возобновлено после перерыва. Причинно-следственная связь между терапией ингибиторами протеазы ВИЧ и этими случаями не установлена.
Перераспределение жировой клетчатки
Отмечались единичные случаи перераспределения жировой клетчатки, что проявлялось ожирением по центральному типу, увеличением жировой клетчатки в дорсоцервикальной зоне ("буйволиный горб"), похудание конечностей и лица, увеличение груди, "кушингоидное лицо". Причинно-следственная связь между терапией ингибиторами протеазы ВИЧ и этими случаями не установлена.
Синдром восстановления иммунитета
У ВИЧ-инфицированных пациентов в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут появиться признаки воспалительной реакции в ответ на протекающие бессимптомно или остаточные оппортунистические инфекции (вызванные Mycobacterium avium, цитомегаловирусом, Pneumocystis jiroveci или туберкулез). Могут потребоваться обследование и соответствующее лечение.
Печеночная недостаточность
Атазанавир метаболизируется, главным образом, в печени, поэтому применять препарат у пациентов с печеночной недостаточностью, следует с осторожностью из-за возможного увеличения его концентрации. У пациентов с вирусным гепатитом В или С или отмеченным до начала лечения увеличением активности печеночных трансаминаз, повышается риск дальнейшего повышения активности трансаминаз.
Гипербилирубинемия
У пациентов, получавших Реатаз ® , отмечались случаи обратимого увеличения непрямого (свободного) билирубина, связанные с ингибированием уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УГТ). Следует учесть, что увеличение активности трансаминаз, отмечающееся при повышенном билирубине у пациентов, получающих Реатаз ® , может быть вызвано другими заболеваниями, также сопровождающимися гипербилирубинемией. Нет долгосрочных данных о безопасности применения для пациентов, имеющих постоянное повышение уровня билирубина более, чем в 5 раз по сравнению с нормой. Может рассматриваться возможность назначения альтернативной препарату Реатаз ® антиретровирусной терапии, если желтуха или иктеричность склер представляют для пациентов косметические проблемы. Снижение дозы Реатаза не рекомендуется т.к. данные об эффективности препарата в сниженных дозах отсутствуют.
Удлинение интервала PR
Атазанавир может удлинять интервал PR у некоторых пациентов. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушениями сердечной проводимости. Следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Реатаз ® с препаратами, удлиняющими интервал PR (например, атенолол, дилтиазем, верапамил).
Сыпь
Макуло-папулезная сыпь, обычно от легкой до средней степени, может наблюдаться в течение первых 3 недель от начала терапии препаратом Реатаз ® . У большинства пациентов сыпь исчезает в течение 2 недель при продолжении терапии. Применение препарата должно быть прекращено при развитии тяжелой степени сыпи. Могут отмечаться также синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, токсическая кожная реакция (DRESS), включающая лекарственную сыпь, эозинофилию и системные симптомы.
Нефролитиаз
В ходе постмаркетинговых исследований по безопасности применения препарата Реатаз ® ВИЧ-инфицированных пациентов отмечались случаи нефролитиаза. При наличии симптомов нефролитиаза следует временно прервать терапию или полностью прекратить прием препарата.
Одновременный прием ГКС
Остеонекроз
В редких случаях при применении комбинированной антиретровирусной терапии в течение длительного периода времени отмечались случаи остеонекроза, особенно у пациентов с факторами риска (высокая масса тела, употребление алкоголя, сопутствующее применение кортикостероидов). При появлении у пациента болезненности в суставах или затруднениях при движении следует учитывать возможность развития остеонекроза.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Специальных исследований по изучению влияния препарата Реатаз ® на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводилось.
Форма выпуска, состав и пачкаКапсулы твердые, желатиновые, размер №2, с крышечкой синего цвета, непрозрачной и с корпусом белого цвета, непрозрачным. На капсуле нанесены надписи белым цветом "BMS", "100mg" и голубым - "3623". Содержимое капсул: смесь порошка и гранул от белого до светло-желтого цвета.
1 капс. атазанавир 100 мг.
Состав оболочки корпуса капсулы: титана диоксид (Е171), желатин; крышечки капсулы: FD&C Blue №2 (Е132), титана диоксид (Е171), желатин.
Капсулы твердые, желатиновые, размер №1, с крышечкой голубого цвета, непрозрачной и с корпусом синего цвета, непрозрачным. На капсуле нанесены надписи белым цветом "BMS", "150mg" и голубым - "3624". Содержимое капсул: смесь порошка и гранул от белого до светло-желтого цвета.
1 капс. атазанавир 150 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон, магния стеарат.
Состав оболочки корпуса капсулы: FD&C Blue №2 (Е132), титана диоксид (Е171), желатин; крышечки капсулы: FD&C Blue №2 (Е132), титана диоксид (Е171), желатин
Капсулы твердые, желатиновые, размер №0, с крышечкой синего цвета, непрозрачной и с корпусом синего цвета, непрозрачным. На капсуле нанесены надписи белым цветом "BMS", "200mg" и голубым - "3631". Содержимое капсул: смесь порошка и гранул от белого до светло-желтого цвета.
1 капс. атазанавир 200 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон, магния стеарат. Состав оболочки корпуса капсулы: FD&C Blue №2 (Е132), титана диоксид (Е171), желатин; крышечки капсулы: FD&C Blue №2 (Е132), титана диоксид (Е171), желатин.
Клинико-фармакологическая группа: Противовирусный продукт, активный в отношении ВИЧ.
Фармакологическое действие
Противовирусный продукт, азапептидный ингибитор протеазы ВИЧ. Атазанавир селективно ингибирует вирус-специфический процессинг вирусных Gag-Pol протеинов в ВИЧ-инфицированных клетках, предотвращая образование зрелых вирионов и заражение других клеток.
Фармакокинетика
Фармакокинетические свойства атазанавира оценивались на здоровых взрослых добровольцах и ВИЧ-инфицированных заболевших. При этом между двумя группами существенной разницы не наблюдалось.
Всасывание и распределение
Многократный прием Реатаза в дозе 400 мг 1 раз/сут одновременно с легкой пищей показал установление Cssmax атазанавира в плазме примерно через 2.7 ч в последствии приема. Устойчивая Css атазанавира достигается между 4 и 8 днями приема.
Применение Реатаза вместе с пищей улучшает его биодоступность и сокращает фармакокинетическую вариабельность.
Связывание атазанавира с белками сыворотки крови составляет 86%. Степень связывания с белками не зависит от концентрации. В аналогичной степени атазанавир связывается с α1-гликопротеином и альбумином. Атазанавир определяется в спинномозговой и семенной жидкости.
Метаболизм
В основном атазанавир метаболизируется при участии изофермента CYP3A4 до окисленных метаболитов. Метаболиты выделяются в желчь, как в свободном, так и в глюкуронизированном виде. Незначительная часть атазанавира метаболизируется путем N-дезалкилирования и гидролиза.
Выведение
После единоразового приема 14С-атазанавира в дозе 400 мг в кале и моче определялось соответственно 79% и 13% от общей радиоактивности. Доля неизмененного активного вещества в кале и моче составляла соответственно в пределах 20% и 7%. Средний T1/2 атазанавира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных взрослых заболевших составлял в пределах 7 ч при приеме атазанавира в дозе 400 мг/сут вместе с легкой пищей.
Показания
лечение инфекций, вызванных ВИЧ (в комбинации с другими антиретровирусными продуктами).
Режим дозирования
Решение о начале терапии принимает врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекций.
Препарат принимают вовнутрь.
Назначают взрослым в дозе 400 мг 1 раз/сут во время еды или в дозе 300 мг в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 1 раз/сут во время еды.
Реатаз в форме порошока показан для больных, которые не могут проглотить капсулу.
Если мерная ложка, находящаяся в комплекте с порошком, наполнена в соответствии с нижеследующими требованиями, то она содержит 1.5 г порошка, что соответствует 50 мг атазанавира: мерная ложка обязана быть без верха, надлежит осторожно выровнять порошок с краями мерной ложки, удаляя излишки обратно во флакон, при помощи ножа или шпателя. Недопустимо прессовать содержимое ложки или пытаться добиться выравнивания порошка с краями ложки путем ее встряхивания или постукивания о края флакона, при удалении излишков порошка обратно во флакон. Порошок можно смешивать с водой, молоком, яблочным соком или йогуртом.
После того, как порошок был смешан с указанными выше продуктами, он должен быть использован на протяжении 6 ч. Нельзя смешивать порошок с растворителями внутри флакона.
При назначении Реатаза одновременно с диданозином, в последствиидний надлежит принимать через 2 ч в последствии приема Реатаза.
Пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется.
Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени Реатаз надлежит использовать с осторожностью. Пациентам с печеночной недостаточностью умеренной степени рекомендуется уменьшить дозу Реатаза до 300 мг 1 раз/сут.
Применение Реатаза в комбинации с ритонавиром у больных с печеночной недостаточностью не изучалось, данную комбинацию надлежит использовать с осторожностью у больных с печеночной недостаточностью умеренной степени.
Клинические исследования продукта не включали достаточное количество больных в возрасте 65 лет и старше. Основываясь на фармакокинетических данных, коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется.
Побочное действие
Наиболее часто и как минимум при наличии возможной связи с приемом продукта Реатаз и одного или более ингибиторов обратной транскриптазы: тошнота (24%), желтуха (12%), головная боль (11%) и абдоминальные боли (11%). Желтуха отмечалась как спустя несколько дней, так и спустя несколько месяцев в последствии начала лечения, отмена продукта в связи с этим требовалась менее чем у 1% больных.
Липодистрофия умеренной или большей интенсивности, отмечавшаяся при приеме Реатаза и одного или более ингибиторов обратной транскриптазы, имеющая, как минимум, возможную связь с режимами приема отмечалась у 5% больных.
Приводимая ниже частота возникновения побочных реакций у взрослых заболевших определялась по следующим градациям: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), не часто (≥1/10000, <1/1000) и крайне не часто (<1/10000).
Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции (в т.ч. крапивница).
Со стороны ЦНС: часто - головные боли, бессонница, периферические неврологические симптомы; нечасто - беспокоящие сновидения, потеря памяти, спутанность сознания, сонливость, беспокойство, депрессия, нарушения сна.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - желтуха; часто - боли в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; нечасто - извращение вкуса, метеоризм, гастрит, панкреатит, афтозный стоматит, сухость во рту, гепатит; не часто - гепатоспленомегалия.
Дерматологические реакции: часто - сыпь; нечасто - алопеция, зуд; не часто - вазодилатация, везикулобуллезная сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия; мышечная атрофия, миалгия; не часто - миопатия.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гематурия, учащенное мочеиспускание, протеинурия; не часто - боли в области почек, нефролитиаз.
Со стороны органа зрения: часто - иктеричность склер.
Со стороны обмена веществ: часто - липодистрофия; нечасто - анорексия, повышенный аппетит, снижение массы тела, прибавление массы тела.
Со стороны репродуктивной системы: нечасто - гинекомастия.
Со стороны лабораторных показателей: наиболее распространенные отклонения, выявленные у больных, получавших лечение, в состав которого входил Реатаз и один или более ингибиторов обратной транскриптазы, - увеличение общего билирубина, причем с преобладанием повышения непрямого (несвязанного) билирубина, увеличение уровня амилазы, креатинкиназы, АЛТ, уменьшение количества нейтрофилов, повышенное содержание АСТ, увеличение уровня липазы.
Прочие: часто - общая слабость; нечасто - боли в груди, усталость, лихорадка, общее недомогание.
Противопоказания
наследственные метаболические нарушения (непереносимость галактозы, дефицит лактозы и нарушение всасывания глюкозы и галактозы);
одновременный прием с рифампицином;
пациенты, страдающие фенилкетонурией (в состав порошка Реатаз входит аспартам, который является источником фенилалина);
возраст до 18 лет;
высокая восприимчивость к атазанавиру и другим компонентам продукта.
Реатаз не надлежит использовать одновременно с рифампицином. Атазанавир метаболизируется в основном изоферментом CYP3A4, поэтому использовать Реатаз вместе с продуктами, индуцирующими CYP3A4, не рекомендуется. К ним относятся продукты зверобоя (Hypericum perforatum), продукты, являющиеся субстратами изофермента СУРЗА4 цитохрома Р450 с узким терапевтическим диапазоном (например, астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил и алкалоиды спорыньи, особо эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргоновин).
С осторожностью надлежит использовать Реатаз в комбинации с ритонавиром у больных с печеночной недостаточностью умеренной степени. Не рекомендуется назначать Реатаз в комбинации с ритонавиром пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
Беременность и лактация
Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения продукта при беременности не проводилось.
Применение при беременности возможно в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.
Не надлежит использовать продукт в период лактации (грудного вскармливания).
Применение при нарушениях функции печени
Атазанавир метаболизируется, главным образом, в печени, поэтому использовать продукт у больных, страдающих печеночной недостаточностью, надлежит с осторожностью из-за возможного увеличения его концентрации. У больных страдающих вирусным гепатитом В или С или отмеченным до начала лечения увеличением уровня трансаминаз, увеличивается риск дальнейшего увеличения уровня трансаминаз.
Применение при нарушениях функции почек
Больные, страдающие почечной недостаточностью: корректировка дозы не требуется.
Особые указания
Пациентов необходимо предупредить о том, что антиретровирусная терапия не предотвращает риск передачи ВИЧ через кровь или во время половых контактов, в связи с чем, надлежит соблюдать меры предосторожности.
У больных, получавших Реатаз, отмечались случаи обратимого увеличения непрямого (свободного) билирубина, связанные с ингибированием UDP-глюкуронозилтрансферазы (UGT). Нет долгосрочных данных о безопасности применения для больных, имеющих постоянное увеличение уровня билирубина более, чем в 5 раз по сравнению с нормой. Может рассматриваться возможность назначения альтернативной Реатазу антиретровирусной терапии, если желтуха или пожелтение склер представляют для больных косметические проблемы. Снижение дозы Реатаза не рекомендуется т.к. долгосрочная эффективность сниженных доз не была установлена.
Сыпь обычно от легкой до средней степени (макуло-папулезных высыпаний) наблюдается на протяжении первых 3 недель с начала терапии Реатазом. У большинства больных сыпь исчезала на протяжении 2 недель при продолжении терапии. Применение Реатаза должно быть прекращено при развитии тяжелой степени сыпи.
С осторожностью
На фоне лечения ингибиторами протеазы у некоторых ВИЧ-инфицированных больных отмечены гипергликемия, возникновение сахарного диабета или декомпенсация имевшегося диабета. В некоторых случаях отмечался диабетический кетоацидоз.
Атазанавир метаболизируется, главным образом, в печени, поэтому использовать продукт у больных, страдающих печеночной недостаточностью, надлежит с осторожностью из-за возможного увеличения его концентрации.У больных с вирусным гепатитом В или С или отмеченным до начала лечения увеличением уровня трансаминаз повышается риск дальнейшего увеличения уровня трансаминаз.
У больных с гемофилией типа А и В на фоне лечения ингибиторами протеазы описаны кровотечения, в т.ч. спонтанные кожные кровоизлияния и гемартрозы. Некоторым из этих больных требовалось введение фактора VIII. Более чем у половины больных лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено в последствии перерыва. Причинная связь между терапией ингибиторами протеазы и этими случаями не установлена. Пациентов с гемофилией надлежит предупредить о возможности таких осложнений.
Передозировка
Симптомы: возможны желтуха из-за повышения уровня непрямого билирубина (без других признаков нарушения функции печени) и нарушение сердечного ритма (удлинение интервала PR).
Лечение: промывание желудка, провокация рвоты для удаления не всосавшегося в кровь продукта, прием активированного угля, контроль основных физиологических показателей и ЭКГ, наблюдение за общим состоянием пациента. Специфического антидота нет.
Поскольку атазанавир интенсивно метаболизируется в печени и связывается с белками, диализ неэффективен для выведения продукта из организма.
Лекарственное взаимодействие
Атазанавир метаболизируется в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р450 и является ингибитором CYP3A4. Совместное применение Реатаза и прочих веществ, метаболизирующихся главным образом CYP3A4 (например, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы HMG-CoA редуктазы, иммунодепрессанты и ингибиторы ФДЭ5), может привести к повышению в плазме концентрации одного из них и увеличению или пролонгированию его терапевтических и побочных эффектов.
Совместное применение Реатаза и продуктов, индуцирующих CYP3A4, таких как рифампин, может привести к снижению концентрации атазанавира в плазме и снижению его терапевтического эффекта. Совместное применение Pеатаза и продуктов, ингибирующих CYP3A4, может привести к увеличению концентрации атазанавира в плазме крови.
Антиретровирусные средства для лечения ВИЧ
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Таблетки диданозина заметно снижают действие атазанавира, поскольку содержащиеся в таблетках диданозина антациды снижают кислотность желудочного сока. Реатаз не оказывает влияние на эффективность диданозина. Поэтому продукты диданозина надлежит принимать через 2 ч в последствии приема продукта Реатаз.
Нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы
Тенофовир снижает действие атазанавира при одновременном использовании.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Эфавиренз снижает действие атазанавира при одновременном использовании.
Исследование совместного приема продуктов Реатаз + ритонавир и невирапин не проводилось. Предполагается, что невирапин, как индуктор CYP3A4, способен снижать действие атазанавира. Из-за отсутствия данных совместное применение с Реатазом и ритонавиром не рекомендуется.
Ингибиторы протеазы
Индинавир способен вызывать гипербилирубинемию (увеличение концентрации непрямого билирубина) путем ингибирования UGT. Поэтому одновременное применение с продуктом Реатаз не рекомендуется.
Эффект саквинавира (в форме мягких желатиновых капсул) снижается при совместном приеме с Реатазом. Не имеется данных, позволяющих дать соответствующие рекомендации по дозированию указанной комбинации.
При одновременном использовании Реатаза и ритонавира концентрация атазанавира повышается.
Одновременное применение комбинации Реатаз + ритонавир с другими ингибиторами протеазы не рекомендуется.
Другие продукты
Антациды и продукты, содержащие антациды, снижают кислотность желудочного содержимого и снижают всасываемость атазанавира. Реатаз надлежит назначать за 2 часа до или через 1 час в последствии приема таких продуктов.
При одновременном приеме с Реатазом амиодарона, лидокаина (парентерально), хинидина возможно увеличение их концентраций. При использовании таких комбинаций требуется высокая осторожность, рекомендуется контроль терапевтической концентрации этих продуктов. Хинидин противопоказан при совместном использовании Pеатаза с ритонавиром.
Атазанавир ингибирует UGT и может влиять на метаболизм иринотекана, повышая его токсичность. Не рекомендуется одновременное применение с симвастатином и ловастатином.
При одновременном использовании Реатаза и дилтиазема происходит усиление действия дилтиазема и его метаболита (дезацетилдилтиазема). Рекомендуется снижение дозы дилтиазема на 50% и контроль ЭКГ.
Бепридил может потенцировать развитие тяжелых и/или угрожающих жизни реакций. Противопоказано применение бепридила и Реатаза в комбинации с ритонавиром.
При надобности одновременного применения с другими блокаторами кальциевых каналов, такими как фелодипин, нифедипин, никардипин и верапамил, показано титрование их дозы, контроль ЭКГ.
При одновременном использовании с Реатазом ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин, ловастатин, аторвастатин, церивастатин) действие аторвастатина и церивастатина может увеличиваться. Возможно увеличение риска развития миопатии, включая рабдомиолиз (при использовании данных комбинаций необходимо соблюдать повышенную осторожность).
Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов и ингибиторы протонной помпы уменьшают концентрацию атазанавира в сыворотке крови, что может привести к снижению терапевтической активности продукта или к развитию резистентности. Принимать эти продукты надлежит отдельно. Чтобы избежать нежелательного взаимодействия, рекомендуется прием Реатаза или Реатаза в комбинации с ритонавиром на ночь перед сном.
При совместном использовании циклоспорина, такролимуса, сиролимуса и Реатаза возможно увеличение в крови концентрации иммунодепрессантов, рекомендуется терапевтический мониторинг их концентрации.
Концентрация кларитромицина увеличивается при совместном использовании с Реатазом, что может вызывать удлинение QTc интервала, поэтому при совместном использовании кларитромицина с Реатазом, дозу антибиотика надлежит снизить на 50%.
Пероралъные контрацептивы (этинилэстрадиол, норэтиндрон) не рекомендуется принимать одновременно с продуктом Реатаз. В присутствии атазанавира концентрации пероральных контрацептивов возрастают. Снижение уровня ЛПВП или увеличение инсулиновой резистентности может быть связано с увеличением концентраций норэтиндрона, особо у женщин, страдающих диабетом. Рекомендуется использовать наименьшие эффективные дозы каждого компонента орального контрацептива. Целесообразно использовать другие надежные методы контрацепции.
Активность рифабутина при совместном использовании с Реатазом увеличивается. При одновременном приеме этих продуктов рекомендуется уменьшение дозы рифабутина до 75% (т.е. 150 мг через день или 3 раза в неделю). Рифампицин вместе с продуктом Реатаз использовать не надлежит.
Рифампицин снижает активность большинства ингибиторов протеазы примерно на 90%.
При совместном использовании ингибиторов протеазы с ингибиторами ФДЭ5 (сильденафил, тадалфил, варденафил) возможно увеличение концентраций в последствиидних и усиление их побочных эффектов.
При использовании противогрибковых продуктов из группы триазолов (кетоконазола и итраконазола) с Реатазом без ритонавира концентрация атазанавира повышается некординально. В сочетании с продуктами Реатаз и ритонавир кетоконазол и итраконазол могут повышать их концентрации. Следует соблюдать осторожность при назначении кетоконазола и итраконазола в суточной дозе выше 200 мг вместе с комбинацией Реатаз и ритонавир.
Одновременное применение с Реатазом варфарина может вызывать существенное и/или угрожающее жизни кровотечение из-за усиления активности варфарина. Рекомендуется контролировать величину МНО.
Атазанавир метаболизируется в основном изоферментом CYP3A4, поэтому принимать Реатаз вместе с продуктами, индуцирующими CYP3A4, не рекомендуется. К ним относятся продукты зверобоя (Hypericum perforatum), продукты, являющиеся субстратами изофермента СУРЗА4 цитохрома Р450 с узким терапевтическим диапазоном (например, астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил и алкалоиды спорыньи, особо эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргоновин).
Условия и периоди хранения
Препарат надлежит хранить в недоступном для малышей мете при температуре не выше 25°С. Период годности. - 2 года.
Внимание!Перед применением медикамента "Реатаз (Reyataz)" необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с « Реатаз (Reyataz) ». Противовирусные-анти-ВИЧ средства
Фармакологические свойства
Оказывает противовирусное-анти-ВИЧ действие. Применение атазавира вместе с пищей улучшает его биодоступность и уменьшает фармакокинетическую вариабельность. Степень связывания с белками не зависит от концентрации. Определяется в спинно-мозговой и семенной жидкости.Реатаз - показания к применению
Лечение ВИЧ-1 инфекций в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, для пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию и ранее нелеченных пациентов.Противопоказания
Гиперчувствительность к атазанавиру или любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата, тяжелая печеночная недостаточность (для комбинации с ритонавиром); наследственные метаболические нарушения (непереносимость галактозы, дефицит лактозы и нарушение всасывания глюкозы и галактозы); возраст до 18 лет. Применение при беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. на время лечения следует прекратить грудное вскармливание.Предостережения при использовании
Решение о начале терапии принимает врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекций. На фоне лечения ингибиторами протеазы у некоторых ВИЧ-инфицированных пациентов отмечены гипергликемия, возникновение сахарного диабета или декомпенсация имевшегося диабета. В некоторых случаях отмечался диабетический кетоацидоз. У пациентов с гемофилией типа А и В на фоне лечения ИП описаны кровотечения Пациенты с гемофилией должны быть предупреждены о возможности таких осложнений. Пациентов необходимо предупредить о том, что антиретровирусная терапия не предотвращает риск передачи ВИЧ через кровь или во время половых контактов, в связи с чем следует соблюдать меры предосторожности. Снижение дозы азанавира не рекомендуется, т.к. долгосрочная эффективность сниженных доз не была установлена. Сыпь обычно от легкой до средней степени макулопапулезных высыпаний наблюдается в течение первых 3 недель с начала терапии атазанавиром. У большинства пациентов сыпь исчезает в течение 2 недель при продолжении терапии. Применение атазанавира должно быть прекращено при развитии тяжелой сыпи. Более подробную информацию см. инструкцию по применению.Взаимодействие с лекарственными препаратами
Совместное применение атазанавира и других препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 может привести к увеличению в плазме концентрации одного из них, что способствует увеличению или пролонгации его терапевтических и побочных эффектов. Совместное применение атазанавира и препаратов, индуцирующих CYP3A4 может привести к снижению концентрации атазанавира в плазме и снижению его терапевтического эффекта. Совместное применение препарата и препаратов, ингибирующих CYP3A4, может привести к увеличению концентрации атазанавира в плазме. Препарат не влияет на эффективность диданозина, поэтому препараты диданозина следует принимать через 2 ч после приема атазанавира. При одновременном применении тенофовир снижает действие атазанавира. При одновременном применении эфавиренз снижает действие атазанавира. Из-за отсутствия данных совместное применение с комбинацией препарата и ритонавира не рекомендуется. Индинавир способен вызывать гипербилирубинемию (повышение концентрации непрямого билирубина) путем ингибирования UGT. Поэтому одновременное применение с атазанавиром не рекомендуется. При одновременном применении с атазанавиром эффект саквинавира снижается. Ритонавир. При совместном применении с атазанавиром концентрация атазанавира увеличивается. Одновременное применение комбинации препарата с ритонавиром с другими ИП не рекомендуется. Амиодарон, лидокаин (системное введение), хинидин: при одновременном приеме с препаратом возможно увеличение их концентраций. Прием в таких сочетаниях требует повышенной осторожности, рекомендуется следить за терапевтической концентрацией этих препаратов. Хинидин противопоказан при совместном применении препарата с ритонавиром. Не рекомендуется одновременное применение с симвастатином и ловастатином. Рекомендуется снижение дозы дилтиазема на 50% и контроль за ЭКГ. Бепридил противопоказан при применении препарата в комбинации с ритонавиром. Ингибиторы ГМГ- КоА- редуктазы (симвастатин, ловастатин, аторвастатин, церивастатин): при совместном применении с препаратом действие аторвастатина и церивастатина может увеличиваться. Блокаторы H2-рецепторов и ингибиторы протонной помпы уменьшают концентрацию атазанавира в сыворотке крови, что может привести к снижению терапевтической активности препарата или к развитию резистентости. Принимать эти препараты следует порознь. Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус): при совместном применении циклоспорина, такролимуса, сиролимуса и препарата возможно повышение в крови концентрации иммунодепрессантов. При совместном применении кларитромицина с атазанавиром, доза антибиотика должна быть снижена на 50%. Пероральные контрацептивы не рекомендуется принимать одновременно с препаратом. Целесообразно использовать другие надежные методы контрацепции. Активность рифабутина при совместном применении с атазанавиром увеличивается. Рифампицин снижает активность большинства ИП примерно на 90%. Одновременно применять с атазанавиром не следует. При совместном применении ингибиторов протеазы с ингибиторами фосфодиэстеразы возможно увеличение концентрации последних и усиление их побочных эффектов. Следует соблюдать осторожность при назначении кетоконазола и итраконазола в суточной дозе выше 200 мг вместе с комбинацией препаратов атазанавир и ритонавир. Варфарин: одновременное применение с атазанавиром может вызывать существенное и/или угрожающее жизни кровотечение из-за усиления активности варфарина. Более подробную информацию см. инструкцию по применению.Побочные эффекты
Со стороны иммунной системы: аллергические реакции. Со стороны ЦНС: головные боли, бессонница, периферические неврологические симптомы, беспокойство, депрессия, нарушения сна, беспокоящие сновидения, потеря памяти, спутанность сознания, сонливость. Со стороны ЖКТ: боли в брюшной полости, диарея, диспепсия, тошнота, рвота, извращение вкуса, метеоризм, гастрит, панкреатит, афтозный стоматит, сухость во рту. Со стороны кожных покровов и кожных придатков: сыпь, облысение, зуд, крапивница, вазодилатация, везикулобуллезная сыпь. Расстройства опорно-двигательного аппарата и нарушения соединительных тканей: артралгия; мышечная атрофия, миалгия, миопатия. Со стороны мочевыделительной системы: гематурия, учащенное мочеиспускание, протеинурия, боли в почках, почечно-каменная болезнь. Расстройства органов зрения: иктеричность склер. Нарушения обмена веществ: липодистрофия, анорексия, повышенный аппетит, снижение массы тела, прибавление массы тела. Со стороны репродуктивной системы: гинекомастия. Гепатобилиарные расстройства: желтуха, гепатит, гепатоспленомегалия. Расстройства общего характера: общая слабость, боли в груди, усталость, лихорадка, общее недомогание. Изменение лабораторных показателей: повышение общего билирубина, причем с преобладанием повышения непрямого (несвязанного) билирубина, повышение уровня амилазы, креатинкиназы, АЛТ/сывороточной глутаминовой пировиноградной трансаминазы, низкий уровень нейтрофильных лейкоцитов, повышенное содержание АСТ/сывороточной глутаминовой щавелевоуксусной трансаминазы, увеличение уровня липазы.Передозировка
Симптомы: желтуха вследствие повышения уровня непрямого билирубина (без других признаков нарушения функции печени) и нарушение сердечного ритма (удлинение интервала PR). Лечение: проведение контроля основных физиологических показателей и ЭКГ, промывание желудка, провокация рвоты для удаления невсосавшегося в кровь препарата, назначение активированного угля, наблюдение за общим состоянием пациента. Диализ неэффективен. Специфический антидот отсутствует.Реатаз - противовирусное лекарственное средство, предназначенное для лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией.
Какие у Реатаз состав и форма выпуска?
Активное вещество препарата Реатаз представлено атазанавира сульфатом, количество которого составляет 200, 100 или 150 миллиграммов. Вспомогательные компоненты: желатин, пропиленгликоль, изопропанол, бутанол, симетикон, магния стеарат, титана диоксид, кросповидон, аммония гидроксид, шеллак, вода, этанол безводный, лак алюминиевый, лактозы моногидрат, аммиак.
Препарат Реатаз выпускается в желатиновых капсулах, размером номер 2, внутри которых находится мелкодисперсный порошок белого или сероватого цвета. На крышечке капсулы находится обозначение дозировки. Лекарственное средство поставляется в упаковках по 6 и 60 штук. Продажа осуществляется по рецепту.
Какое у Реатаз действие?
Противовирусное лекарственное средство, действие которого направлено на блокировку процессов сборки вирусных протеинов. Противовирусный эффект высоко специфичен, и осуществляется исключительно в отношении вируса иммунодефицита человека.
Под влиянием препарата Реатаз подавляются процессы сборки готовых вирусов, что препятствует расширению поражающего действия возбудителей заболевания, и тормозит прогрессирование патологии.
В процессе лечения, особенно длительного, не исключено развитие лекарственной устойчивости, не только специфической, но и резистентной. Второй вид резистентности может возникнуть в ответ на применение прочих ингибиторов протеаз.
Резистентность к препарату Реатаз развивается значительно реже, при комбинированном лечении ВИЧ-инфекции, с препаратами, действующим веществом которых является ритонавир.
В отношении прочих вирусов, например, герпеса или цитомегаловирусов, препарат Реатаз абсолютно не эффективен. Сборка вирионов герпеса осуществляется при воздействии прочих ферментов, активность которых не подавляется атазанавиром.
При приёме внутрь, действующая концентрация атазанавира в крови пациентов формируется примерно к концу второго или третьего часа. Сочетание препарата с легко усваиваемой пищей не приводит к снижению коэффициента биологической доступности. Равновесная концентрация формируется примерно к концу восьмого для лечения.
Процессы метаболизации связаны с активностью ферментов печени. Под влиянием печёночных ферментов образуются продукты метаболизма атазанавира, которые выводится из организма с желчью. Часть действующего вещества выводится в неизменённом виде.
Какие у Реатаз показания к применению?
Использование противовирусного лекарственного средства Реатаз показано для проведения комбинированной противовирусной терапии ВИЧ-1 инфекции, при условии, что пациент ранее не получал антиретровирусную терапию.
Перед применением лекарственного средства диагноз ВИЧ-инфекции должен быть верифицирован (подтвержден). Кроме этого только специалист может назначить безопасную и эффективную дозировку.
Какие у Реатаз противопоказания к применению?
Использование препарата Реатаз инструкция по применению запрещает в следующих случаях:
Декомпенсированная печёночная недостаточность;
Индивидуальная непереносимость;
Непереносимость лактозы;
Возраст менее 18 лет;
Период грудного вскармливания;
Потребность в применении хинидина.
Относительные противопоказания: вирусный гепатит, сахарный диабет, заболевания печени, гастрит с повышенной кислотностью, патология сердечного ритма, мочекаменная болезнь, гемофилия, потребность в применении кортикостероидных гормонов.
Во время беременности применение лекарственного средства не противопоказано, хотя и не существует достоверных данных о безопасности использования препаратов атазанавира в этой группе пациентов. Использование фармсредства оправдано, когда ожидаемая польза превышает риск для плода.
Какие у Реатаз применение и дозировка?
Лекарственное средство Реатаз используется в составе комплексного лечения ВИЧ-инфекции. Обычно назначается 300 миллиграммов препарата в сочетании со 100 мг ритонавира. Принимать лекарственные средства рекомендуется исключительно во время еды, для снижения раздражающего воздействия на желудочно-кишечный тракт.
При невозможности проглотить капсулу можно употреблять только её содержимое, предварительно смешав порошок с молоком, водой, йогуртом или яблочным соком. Лечение носит длительный характер. Отмена лекарства осуществляется только при неэффективности проводимого лечения.
Реатаз - передозировка
Симптомы: нарушение сердечного ритма, появление желтушности кожных покровов, боли в правом боку, тошнота, рвота. Лечение: промывание желудка, активированный уголь - внутрь, мониторинг эффективности работы жизненно важных органов. Специфический антидот, подавляющий действие атазанавира, неизвестен.
Какие у Реатаз побочные эффекты?
Применение противовирусного средства Реатаз может привести к развитию следующих побочных эффектов: лекарственный гепатит, депрессия, нарушения сна, потеря памяти, спутанность сознания, аллергические реакции, стоматит, сухость во рту, мышечная дистрофия, мочекаменная болезнь, гинекомастия, желтушность кожи, нарушения липидного состав крови, повышение температуры тела, недомогание.
Чем заменить Реатаз, аналоги какие использовать?
Препарат Реатаз можно заменить следующими лекарствами: Атазанавир и Реатаз 300.
Заключение
Лечение ВИЧ-инфекции всегда проводится в комплексном режиме. Как правило, пациентам прописывают приём нескольких лекарственных средств. Кроме этого эффективны меры общей направленности: витаминотерапия, полноценное питание и так далее.
