Семьи где несколько детей с синдромом гурлер. Мукополисахаридоз I типа. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

Синдром Гурлер считается прототипом мукополисахаридозов, но нельзя забывать, что он характеризует лишь наиболее тяжелую часть кли­нического спектра.

При этой тяжелой и прогрес­сирующей форме мукополисахаридоза типа I, приводящей к поражению многих органов и тка­ней, больные обычно не доживают до 10-летнего возраста.

Симптоматика

При рождении дети с синдромом Гурлер выглядят здоровы­ми, но уже в 6-24-месячном возрасте у них отме­чают гепатоспленомегалию, деформации скелета, грубые черты лица, помутнение роговицы, уве­личение языка, выпуклый лоб, тугоподвижность суставов и низкорослость. У некоторых больных еще до 1 года развивается острая кардиомиопатия. Общая задержка развития, нарушение слуха и уве­личенный язык препятствуют приобретению рече­вых навыков. Глухота связана с нейросенсорными и проводниковыми нарушениями. Часто возника­ют инфекции верхних дыхательных путей и отиты; ребенок шумно дышит, у него постоянно течет из носа. Сообщающаяся гидроцефалия приводит к расширению желудочков мозга с повышением внутричерепного давления. Обычно развивается помутнение роговицы, глаукома и дегенерация сетчатки. Во многих случаях из-за хронической обструкции дыхательных путей приходится при­бегать к трахеостомии. Смерть обычно наступает от поражений легких и сердца.

Рентгенологическая картина синдрома Гурлер при мукополисаха­ридозах соответствует множественному дизостозу. Череп увеличен, его свод утолщен, лямбдовидныи и сагиттальный швы преждевременно заращены, орбиты мелкие, турецкое седло имеет вид спира­ли, расстояния между зубами нарушено, и вид­ны кисты прорезывания. Отмечается гипоплазия передней части поясничных позвонков и кифоз. Диафизы длинных костей увеличены, метафизы деформированы, центры окостенения в эпифизах развиты слабо. Таз обычно плохо сформирован, головки бедренных костей маленькие и вывернуты кнаружи. Ключицы укорочены, утолщены и деформированы; ребра веслообразные (сужены к позвоночнику, уплощены и расширены к грудине). Фаланги пальцев короткие с расширенными диафизами.

При анализе мутаций при синдроме Гурлер обнаружено два основных аллеля, на долю кото­рых приходится более 50% всех мутантных алле­лей, выявленных при мукополисахаридозе типа I среди белого населения. Все эти аллели являются молчащими (т. е. не кодирующими активный фер­мент) и у гомозигот или смешанных гетерозигот обусловливают самую тяжелую форму мукополисахаридоза типа I - синдром Гурлер. Многие мутации выявлены лишь у одного или нескольких больных.

Видео:

Полезно:

Статьи по теме:

1. Синдром Хантера (мукополисахаридоз типа II) подразделяют на две формы - тяжелую и легкую, которые соответ­ствуют...
2. Синдром Моркио (мукополисахаридоз типа IV) обусловлен нарушением распада кератансульфата....
3. При оценке ребенка с клиникой хореи также следует помнить о синдроме PANDAS (Pediatric Autoimmune Neurophsichiatric...
4. Синдром Санфилиппо (мукополисахаридоз типа III) - это биохимически разнообразная, но клинически сходная группа нарушений, которые...
5. Синдром сгущения желчи это транзиторные нарушения экскреции желчи невоспали­тельного характера, сопровождающиеся повышением содержа­ния в сыворотке...
6. Мукополисахаридозы - результат врожденных дефектов катаболизма протеогликанов. Несмотря на фенотипическое разнообразие, всегда при­сутствуют мукополисахаридурия и...

Одно из редких наследственных генетических заболеваний, которое неуклонно прогрессирует и рано приводит к тяжелой инвалидности – это синдром Гурлера. Характеризуется оно нарушением метаболизма, в результате которого в организме больного постоянно накапливаются продукты обмена. Они разрушают нервную систему, внутренние органы и скелет. Эти разрушения являются необратимыми, поэтому раньше синдром Гурлера был неизлечим, пациенты умирали, едва дожив до 10 лет.

Но при современных возможностях медицины и своевременно начатом лечении возможно устранить патологию обменных процессов и вернуть пациента к нормальной жизни. Правда, уже возникшие деформации скелета и болезни внутренних органов остаются, поэтому такие больные чаще всего все же остаются инвалидами, и у них наблюдаются характерные аномалии внешности.

Характеристика заболевания

Синдром Гурлера – это одна из разновидностей мукополисахаридоза, генетического заболевания, связанного с нарушением выработки определенных лизосомных ферментов. У больных с рождения не производится альфа- L-идуронидаза. Этот фермент ответственен за расщепление определенных групп жиров и углеводов на более простые молекулы. В результате в крови и клетках накапливаются мукополисахариды, которые в здоровом организме разрушаются этим ферментом.

Это вызывает дисфункции разных органов, неправильное развитие тканей. Нерасщепленные мукополисахариды откладываются в мозговых оболочках, внутренних органах, нервных клетках, хрящах, роговице глаза. Страдают из-за этого нервная система, сердце, головной мозг, органы дыхания, глаза, печень, кости и суставы. При рождении дети с синдромом Гурлера кажутся нормальными, симптомы патологии начинают проявляться к концу первого года жизни. Постепенно мукополисахариды накапливаются, нарушения прогрессируют, и без лечения заболевание к 10 годам приводит к смерти пациента.

Причины

Одним из самых серьезных наследственных заболеваний считается мукополисахаридоз, синдром Гурлера от его разновидностей отличается наиболее тяжелым течением. Вызывается болезнь генетической мутацией, которая возникает в хромосоме 4. Тип наследования ее аутосомно-рецессивный. Это означает, что ребенок заболеет только в том случае, если оба родителя являются носителями аномального гена. Причем, у них признаков болезни может не быть. Но с вероятностью в 25% ребенок получит именно дефектный ген. Заболевание это очень редкое, встречается в 1 случае из 100 тысяч новорожденных. С одинаковой частотой патология бывает как у мальчиков, так и у девочек.

Это заболевание наследственное, поэтому первые признаки его проявляются сразу после рождения

Симптомы

Проявления заболевания различаются в зависимости от тяжести его течения. Различают три степени мукополисахаридоза 1 типа. При каждой разновидности симптомы могут быть более или менее выражены, ограничиваться только костными деформациями или отражаться на работе внутренних органов и нервной системы. Причем, все эти патологии с каждым годом жизни пациента все прогрессируют.

Самая тяжелая, отличающаяся быстрым прогрессированием и необратимыми деформациями – это собственно синдром Гурлера. Все признаки начинают проявляться еще в раннем детстве, причем они очень сильно выражены. Характерным отличием от других разновидностей является сильное отставание в умственном развитии и явные аномалии внешности. Смерть наступает обычно до 10 лет от серьезных нарушений работы внутренних органов.

Наиболее легкая форма мукополисахаридоза 1 типа называется синдромом Шейе по имени врача, впервые описавшего патологию. Больные могут вести нормальную жизнь, у них сохраняется интеллект. Но наблюдаются патологии суставов, сердечно-сосудистой системы, нарушения зрения и слуха, характерное изменение внешности.

Промежуточное место занимает синдром Гурлера-Шейе . Он объединяет в себе признаки обоих разновидностей заболевания. Характеризуется патология нормальным интеллектом, но множественными деформациями в костной системе.

У пациентов после 2-3 лет заболевание можно обнаружить по характерным внешним признакам

Внешность пациентов

Первым симптомом заболевания является дисморфизм лица. Это огрубление черт по типу гаргоилизма начинается еще с 3-6 месяцев, а со временем только прогрессирует. Поэтому в самых тяжелых формах болезни диагноз можно поставить по фото пациента. Особенно ярко все аномалии внешности видны к 3 годам. Это, прежде всего, увеличенный череп с сильно выраженными швами и лобными буграми, короткая шея, низкий рост, деформации костей разной степени тяжести.

Черты лица ребенка также обладают характерными признаками. Они становятся к году все более грубыми. Переносица вдавленная и широкая, ноздри вывернуты, а кончик носа неестественно увеличен. Глаза широко расставлены и кажутся немного выпуклыми из-за того, что глазницы маленькие. Губы полные, язык такой большой, что не помещается во рту. Поэтому рот у больного постоянно в полуоткрытом положении. Зубы развиваются неправильно, растут нерегулярно, быстро подвергаются кариесу.

Деформации скелета

При этом заболевании почти всегда имеют место деформации скелета ребенка. Прежде всего, это видно на изменении формы грудной клетки. Ребра расширяются, и она приобретает бочкообразную форму. Примерно к году у всех детей с синдромом Гурлера развиваются дисплазии суставов и мягкие аномалии костей. Позвоночник часто искривляется, появляется кифоз, чаще всего в поясничном или грудном отделе. Позвонки выступают и приобретают характер «рыбьих». Таз недоразвит, из-за малого размера головок бедренных костей возникает дисплазия тазобедренных суставов.

Часто у пациентов развивается кистевой туннельный синдром или аномалии развития кисти по типу «когтистой лапы». Пальцы довольно короткие и плохо гнутся. Патологии мелких и крупных суставов проявляются их тугоподвижностью, частыми болями уже в раннем возрасте. Может наблюдаться вальгусная деформация стоп. У больных низкий рост, укороченная шея. Из-за неправильного телосложения они могут ходить только на цыпочках, да еще на полусогнутых ногах. Кроме того, у пациентов наблюдается мышечная гипотония и двигательная заторможенность, которая с возрастом только усиливается.

Серьезные деформации скелета, отставание в умственном и физическом развитии часто приводят к инвалидности

Внутренние органы

Дефицит фермента, ответственного за расцепление некоторых углеводов, особенно отражается на состоянии печени и селезенки. У больных уже в раннем детстве эти органы сильно увеличены, поэтому живот кажется неестественно большим. При прогрессировании заболевания может развиться цирроз печени. Страдает также сердечно-сосудистая система. Чаще всего возникает патология клапанов аорты, поэтому наблюдаются шумы в сердце. Может также развиться гипертензия, сужение коронарных сосудов или даже инфаркт.

Из-за сниженного иммунитета такие дети часто подвержены инфекционным заболеваниям. Страдают в основном органы дыхания, часто развивается дыхательная недостаточность, по ночам может наблюдаться апноэ. Характерным признаком болезни может быть также шумное дыхание пациента.

Нервная система

На втором году жизни пациента становятся заметными нарушения интеллектуального развития. Примерно до года ребенок развивается нормально, но потом начинает отставать от своих сверстников, может потерять уже приобретенные навыки. Нарушения проявляются также в речевом развитии. Это связано не только с умственной отсталостью, но и с патологиями речевого аппарата, а также с прогрессирующей глухотой.

Другие патологии

Одним из первых симптомов патологии является появление паховых и пупочных грыж у ребенка. Часто накопление мукополисахаридов в крови вызывает помутнение роговицы или развитие глаукомы. Оно может начаться еще на первом году жизни и быстро прогрессирует, приводя к слепоте. Страдает также орган слуха – у многих пациентов развивается прогрессирующая нейросенсорная тугоухость, часто возникают отиты. У больных с синдромом Гурлера меняется структура ногтей, волосы становятся жесткими, кожа – толстой и грубой.

Часто у детей с синдромом Гурлера развивается помутнение роговицы или даже глаукома

Диагностика

Заболевание это наследственное, поэтому профилактика его невозможна. Но можно провести генетический анализ амниотической жидкости во время внутриутробного развития. Это делается, если в роду у родителей были случаи заболевания. При подозрении на синдром Гурлера после рождения проводятся такие исследования:

• при анализах крови определяется уровень L-идуронидазы;
• в пробах мочи обнаруживается повышенный уровень мукополисахаридов;
• иногда делается генетический анализ крови;
• в более старшем возрасте назначается рентгенография для определения степени деформаций скелета;
• эхокардиография поможет выявить нарушения работы сердечно-сосудистой системы.

При своевременной диагностике заболевания возможно затормозить серьезные деформации скелета и нарушения работы внутренних органов.

Лечение

При легкой форме патологии симптомы проявляются, как правило, только в подростковом возрасте. Болезнь при этом протекает не так тяжело, поэтому поддается консервативному лечению. Пациента наблюдают многие врачи, которые проводят симптоматическую терапию. У ортопеда лечатся деформации скелета, удаляются грыжи, исправляются патологии суставов. Педиатр купирует проявления вирусных инфекций, следит за состоянием сердечно-сосудистой системы.

Но при тяжелой форме синдрома Гурлера чаще всего основным методом терапии является трансплантация костного мозга или пуповинной крови от здорового совместимого донора. При этом клетки крови больного заменяются на здоровые, которые не содержат генетического дефекта. Поэтому дефицита фермента уже не обнаруживается. Накопление вредных продуктов обмена прекращается, но уже полученные разрушения восстановить не удается. Поэтому очень важно, чтобы операция была проведена как можно раньше. Обычно трансплантацию делают на втором году жизни.

При успешной операции продолжительность жизни больного и ее качество существенно увеличивается. Неврологические нарушения и отставания в интеллектуальном развитии устраняются, но костные деформации и нарушения зрения часто сохраняются.

Если проведение трансплантации невозможно, улучшить состояние больного можно с помощью внутривенного введения специальных препаратов

При заболевании легкой тяжести помочь может также медикаментозная терапия. Применяются препараты, заменяющие нужный фермент. Самым эффективным считается «Альдуразим». Его вводят внутривенно, и такое лечение улучшает состояние всех органов и систем, кроме головного мозга. Это происходит из-за наличия гематоэнцефалитического барьера, который не пропускает этот препарат. «Альдуразим» часто применяется также при тяжелом течении заболевания перед операцией по трансплантации костного мозга, чтобы улучшить состояние пациента.

При консервативном лечении пациента с синдромом Гурлера применяются глюкокортикостероиды, например, «Преднизолон», а также «Кортикотропин», «Тиреоидин», «Декстран», витамин А в больших количествах и сердечные препараты. При невозможности выполнить трансплантацию костного мозга можно делать переливание плазмы крови. Показано также физиотерапевтическое лечение, которое улучшает состояние пациента. Эффективен электрофорез с «Лидазой» на суставы, магнитотерапия, парафин, лазеролечение, массаж, лечебная физкультура.

Это тяжелое наследственное заболевание только с развитием медицины стало возможно вылечить. Но для этого важно как можно раньше поставить диагноз, а родители должны выполнять все предписания врача. Если они проявят терпение и настойчивость, ребенок может развиваться более или менее нормально, общаться со сверстниками и самостоятельно обслуживать себя.

Мукополисахаридоз – наследственное заболевание соединительной ткани, связанное с нарушением обмена гликозаминогликанов, для которого характерен специфический внешний вид лица, аномалии глаз, костей, селезенки, печени. В некоторых случаях заболевание может сопровождаться задержкой умственного развития.

Существуют различные типы мукополисахаридоза, развитие каждого из которых обусловлено определенной генетической аномалией, которая оказывает влияние на синтез специфического фермента.

Существующие методы лечения мукополисахаридоза имеют низкий уровень эффективности.

Причины мукополисахаридоза

Причиной развития мукополисахаридоза является нарушение ферментативного катализа гликозаминогликанов в лизосомах. При мукополисахаридозе нарушается процесс расщепления и сохранения мукополисахаридов, которые являются основными компонентами соединительной ткани. Избыток мукополисахаридов проникает в кровь и накапливается в тканях. Поэтому данное заболевание относят к болезням накопления.

В настоящее время выявлено 10 генетических типов мукополисахаридоза, четыре из которых возникают при нарушении активности гликозидаз, пять – сульфатаз, один развивается в случае дефицита трансферазы.

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному и рецессивному, сцепленному с Х-хромосомой типам.

Типы и симптомы мукополисахаридоза

Выделяют следующие типы мукополисахаридоза:

• I тип или синдром Гурлера;
• II тип или синдром Гунтера;
• III тип или синдром Санфилиппо;
• IV тип или синдром Моркио;
• V тип или синдром Шейе;
• VI тип или синдром Марото-Лами;
• VII тип или синдром Слая;
• VIII тип или синдром Ди Ферранте.

Симптомы мукополисахаридоза обнаруживаются у ребенка на первом году жизни и уже к 12-24 месяцам они становятся довольно выраженными.

У таких детей наблюдаются:

• Череп в форме лодочного киля;
• Шумное дыхание ртом;
• Грубые черты лица;
• Отставание в росте;
• Деформации скелета;
• Постепенное развитие сгибательных контрактур;
• Увеличение размеров живота;
• Пупочные и паховые грыжи;
• Гидроцеле;
• Изменения со стороны глаз: помутнение и увеличение размеров роговицы, врожденная глаукома, атрофия сосков зрительных нервов, застойные явления на глазном дне, пигментная дистрофия сетчатки;
• Снижение слуха;
• Изменения со стороны сердца;
• Умственная отсталость;
• Повышенный тонус мышц, нарушение координации движений, параличи.

При I типе заболевания симптомы мукополисахаридоза при рождении отсутствуют. Первые симптомы мукополисахаридоза в виде ограниченного разгибания пальцев на руках наблюдаются только в 3-6 лет. Со временем уменьшается объем движений в других суставах рук. К периоду полового созревания все симптомы проявляются особенно ярко.

II тип мукополисахаридоза чаще встречается у мальчиков. Для больных характерны: скафоцефалия, грубые черты лица, низкий грубый голос, шумное дыхание, частые ОРВИ. В 3-4 года возникают нарушения координации движений. Наблюдается прогрессирующая тугоухость, остеоартриты, узелковые поражения кожи спины.

При наличии синдрома Санфилиппо (III тип) ребенок в течение 3-5 лет нормально развивается, хотя иногда могут наблюдаться затрудненное глотание и неуклюжая походка. После трех лет у ребенка начинает развиваться апатия, возникает задержка психомоторного развития, нарушается речь, грубеют черты лица, возникает недержание кала и мочи, ребенок перестает узнавать окружающих. Такие дети умирают в возрасте 10-20 лет из-за интеркуррентных инфекций.

IV тип мукополисахаридоза характеризуется появлением первых симптомов в 1-3 года. Наблюдаются: резкая задержка роста, непропорциональное телосложение, грубые черты лица, кифоз или сколиоз, деформация грудной клетки; контрактуры в плечевых, локтевых, коленных суставах; плоскостопие; снижение мышечной силы; снижение слуха; дистрофия роговицы. Больные не доживают до 20-летнего возраста по причине сердечно-легочной недостаточности.

Для синдрома Шейе (V тип) характерен низкий рост, уплощенная переносица, короткая шея, контрактуры суставов, гипотония мышц конечностей, вегетативная лабильность, снижение сухожильных рефлексов, значительное помутнение роговиц.

Синдром Марото-Лами (VI тип) впервые проявляется после 2 лет. Он характеризуется отставанием в росте, грубыми чертами лица, бочкообразной грудной клеткой, малыми размерами верхней челюсти, короткой шеей, сгибательными контрактурами суставов рук. Интеллект больных не страдает.

Мукополисахаридоз VII типа устанавливают лишь при детальном биохимическом исследовании.

Синдром Ди Ферранте (VIII тип) схож с синдромом Моркио, но отличается выраженной задержкой интеллектуального и психомоторного развития.

Диагностика мукополисахаридоза

Диагностика мукополисахаридоза основывается на его характерных проявлениях, результатах рентгенологического исследования, установления экскреции гликозаминогликанов с мочой, исследования активности ферментов в фибробластах кожи.

Диагностировать мукополисахаридоз можно еще до рождения ребенка, используя для анализа амниотическую жидкость или ворсины хориона.

Лечение мукополисахаридоза

В настоящее время специфического лечения мукополисахаридоза не разработано.

Как правило, терапия мукополисахаридоза носит симптоматический характер. Пациента при этом наблюдают врачи различных специализаций: педиатр (по причине частых острых респираторных вирусных инфекций), хирург (в связи с наличием грыж), ортопед (в связи с нарушениями опорно-двигательного аппарата), отоларинголог (в связи с хроническими синуситами и отитами, нарушениями слуха), офтальмолог, невропатолог, нейрохирург.

В лечении мукополисахаридоза используются различные гормональные препараты (глюкокортикоиды, кортикотропин, тиреоидин), витамин А, цитостатики, сердечные препараты, переливания лейкоцитарной массы, крови, плазмы. Но все это вызывает лишь временные улучшения.

При синдроме Гурлера может проводиться трансплантация костного мозга. При ранних сроках ее проведения (до 1,5 лет) она может в значительной мере улучшить прогноз болезни, но данная процедура может вызывать ряд осложнений.

В США, странах Европы и Японии для лечения мягких форм мукополисахаридоза I типа применяется препарат альдуразим, который замещает недостающий в организме пациента фермент и приводит к улучшению состояния дыхательной системы, костей и суставов. Но внутривенное введение препарата не останавливает поражения ЦНС, поскольку альдуразим не проникает из крови в мозг. Данное средство применяется в случаях, когда трансплантация невозможна или непосредственно перед трансплантацией костного мозга, чтобы улучшить состояния больного и замедлить развитие болезни.

Таким образом, мукополисахаридоз – это редкое заболевание с неблагоприятным прогнозом для жизни пациента, поскольку с течением времени проявления болезни только усиливаются, а эффективного способа ее лечения пока нет. Единственный способ предотвратить заболевание – это обнаружить его еще в неонатальном периоде и предпринять соответствующие меры.

Мукополисахаридоз I (синонимы: синдромы Гурлер, Гурлер-Шейе и наиболее мягкий по течению заболевания и редкий среди других клинических фенотипов - Шейе) - панэтническое заболевание с частотой встречаемости в популяции в среднем 1 на 90 000-100 000 живых новорожденных. Мукополисахаридоз (МПС) I - H/S или синдром Гурлер-Шейе представляет собой клинический вариант редкой наследственной болезни, относящейся к группе лизосомных болезней накопления. Он занимает промежуточное положение между синдромами Гурлер и Шейе и передается по аутосомно-рецессивному типу. Для него характерны более медленно прогрессирующие нарушения со стороны внутренних органов, костной системы, с умеренным снижением интеллекта или даже отсутствием такового. Большинство пациентов доживают до третьего десятилетия жизни. Этиология и патогенез его обусловлены мутациями в структурном гене фермента альфа-L-идуронидазы, который участвует в катаболизме двух гликозаминогликанов (ГАГ) - дерматансульфата и гепарансульфата, которые накапливаются в лизосомах практически всех органах и тканях больных.

Пациенты с синдромом Гурлер-Шейе имеют довольно «яркие» фенотипические особенности. Характерны изменения лица по типу «гаргоилизма», которые проявляются к концу первого года жизни: большая голова, выступающие лобные бугры, широкие скулы, запавшая переносица, короткие носовые ходы с вывернутыми кнаружи ноздрями, полуоткрытый рот, большой язык, толстые губы. Как правило, у пациентов формируется тугоподвижность суставов. В частности, вследствие контрактур межфаланговых суставов и укорочения фаланг нередко образуются деформации кистей. Позвонки расширены в поперечнике, высота их уменьшена. В участках, где сформирован кифоз или кифосколиоз, выявлено недоразвитие поперечных отростков позвонков или их «языкообразная» деформация. При синдроме Гурлер-Шейе интеллект больных вначале практически не страдает или наблюдаются легкие когнитивные нарушения. Однако психомоторное развитие идет с заметным возрастным отставанием и достигает максимального развития в возрасте 2-4 лет, затем останавливается и переходит (вместе с моторным развитием) в стадию регресса, нередко достигая полной деменции. Для данного синдрома характерны также хронические риниты, отиты, синуситы.

Следует подчеркнуть, что у всех больных развивается помутнение роговицы, которое в ряде случаев может сочетаться с открытоугольной глаукомой или с частичной атрофией дисков зрительных нервов (как следствие прогрессирующей гидроцефалии). У некоторых больных наблюдаются снижение остроты зрения в результате пигментной дегенерации сетчатки и ночная слепота, обусловленная дисфункцией палочек сетчатки. Всем пациентам с МПС показано ежегодное измерение внутриглазного давления для своевременного выявления глаукомы. В редких случаях из-за выраженного помутнения роговицы решается вопрос о ее пересадке.

Диагноз устанавливают на основании результатов ДНК-диагностики. При этом определяется мутация гена Q70X, которая является самой частой (диагностируется в 57% случаев) в российской популяции больных с данным синдромом. Подтверждающая заболевание биохимическая диагностика МПС заключается в определении уровня экскреции гликозаминогликанов мочи и их фракций, а также измерении активности лизосомной α-L-идуронидазы в лейкоцитах периферической крови или культуре кожных фибробластов. На сегодняшний день есть два эффективных метода лечения синдрома: трансплантация гемопоэтических стволовых клеток и ферментная заместительная терапия (ФЗТ). Трансплантация костного мозга может кардинально изменить течение заболевания и улучшить его прогноз, однако эта процедура имеет много осложнений и проводится на ранних стадиях заболевания, преимущественно в возрасте до 1,5 лет. В настоящее время создан препарат для ФЗН мукополисахаридоза I - альдуразим, который показан для коррекции, главным образом, «мягких» форм МПС I (в частности, при синдроме Гурлер-Шейе и Шейе). Его вводят еженедельно, внутривенно, капельно, медленно, в дозе 100 ед/кг. Для лечения детей с выраженными неврологическими осложнениями он менее эффективен, поскольку фермент не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Профилактическая пренатальная диагностика возможна путем измерения активности фермента α-L-идуронидазы в биоптате ворсин хориона на 9-11 неделе беременности, и/или определения спектра ГАГ в амниотической жидкости на 20-22 неделе беременности. Все большее значение придается ДНК-диагностике мукополисахаридоза .

Мы имели возможность наблюдать мальчика С., 2012 г.р., с синдромом Гурлер-Шейе, возраст которого на момент последнего обследования составил 3 года 7 месяцев. В возрасте 1 года 2 месяцев родители впервые обратились в детскую поликлинику института с жалобой на периодическое отклонение у мальчика левого глаза кнаружи.

Из анамнеза: ребенок от первой беременности, протекавшей на фоне фетоплацентарной недостаточности. Родоразрешение плода путем кесарева сечения на 39 неделе, в связи с ягодичным предлежанием плода и ранним отхождением околоплодных вод. Масса тела ребенка при рождении - 2740 грамм, рост - 52 см, по шкале Апгар 7/8 баллов. В роддоме была проведена фототерапия по поводу конъюгационной желтухи. На 18 сутки ребенок был выписан из стационара под наблюдение невролога по месту жительства с диагнозом - гипоксическое поражение центральной нервной системы 2 степени, синдром нейрорефлекторной гипервозбудимости, дисплазия тазобедренных суставов и гипертензионный синдром. С рождения мать отмечала у него наличие двусторонней паховой грыжи, по поводу которой в 1 год было проведено оперативное лечение. В 6-месячном возрасте у ребенка появилась петехиальная сыпь, для выяснения ее этиологии был назначен общий анализ крови, который показал низкое содержание гемоглобина и тромбоцитов. В связи с этим, ребенка госпитализировали в отделение гематологии, с диагнозом - иммунная тромбоцитопеническая пурпура, острое течение активная стадия, дефицитная анемия.

Кроме того, в 6-месячном возрасте мать заметила у сына деформацию позвоночника, в связи с чем в возрасте 9 месяцев во время госпитализации в Республиканскую детскую клиническую больницу он осмотрен ортопедом. По данным рентгенографии грудопоясничного отдела диагностированы врожденные аномалии позвоночника - кифоз с изменением формы ХII грудного и L1-L2 позвонков, системная дисплазия соединительной ткани. С первого года жизни ребенка родители отмечали у него шумное и затрудненное носовое дыхание, в связи с чем он наблюдался у отоларинголога с диагнозом - хронический ринит. В 2015 году ребенку были проведены операции аденотомии и грыжесечение по поводу рецидива двусторонней паховой и пупочной грыж под эндоскопическим контролем. Также в связи с беспокойством ребенка и периодической рвотой в 2015 году была выполнена компьютерная томография головного мозга, которая выявила последствия гипоксического поражения центральной нервной системы, гидроцефалию умеренной степени, субатрофию мозгового вещества и кисту хиазмально-супраселлярной области слева (без необходимости нейрохирургического лечения).

Многочисленная сопутствующая патология в сочетании с постепенным формированием гротескных черт лица явились основанием для генетического обследования и лечения ребенка в 11-месячном возрасте в Московском НИИ педиатрии и детской хирургии, а затем и в отделении психоневрологии ФГБУ «НЦЗД» МЗ РФ. Согласно заключению, выставлен диагноз: мукополисахаридоз I типа, мутация Q70Х в гетерозиготном состоянии, синдром Гурлер-Шейе. В результате обследования были выявлены также гепатоспленомегалия, дисфункция билиарного тракта, остеопороз, аномалии позвоночника, левосторонний нефроптоз. После проведения консилиума, было принято решение о начале ФЗТ препаратом альдуразим.

Обследование ребенка в Уф НИИ ГБ установило следующее. Острота зрения - за игрушками следит, внутриглазное давление обоих глаз - пальпаторно в пределах нормы. При осмотре: оба глаза спокойные, левый глаз отклонен кнаружи на 10° по Гиршбергу. При закрывании правого глаза отмечается установочное движение левого. Биомикроскопия: роговица несколько утолщена, в центральной зоне - неинтенсивное помутнение (которое более выражено слева) преимущественно передних ее слоев, что позволило рассмотреть детали глазного дна только по периферии и диагностировать расширение вен сетчатки. Был выставлен предварительный диагноз - помутнение роговицы обоих глаз, ангиопатия сетчатки, расходящееся содружественное косоглазие левого глаза, МПС I типа, синдром Гурлер-Шейе.

Через 2,5 года ребенок вновь был осмотрен в детской поликлинике института в связи с жалобами родителей на отсутствие у него фиксации взора. Острота зрения снижена - следит за игрушками примерно с 4 метров, внутриглазное давление пальпаторно повышено на 1+. Оба глаза спокойные, глазные щели симметричны. Движения глазных яблок существенно не ограничены. Нистагм отсутствует. Конвергенция снижена. При биомикроскопии определяется неинтенсивное, но практически диффузное помутнение роговицы обоих глаз с явлениями незначительной эпителиопатии. Зрачки округлой формы (OД=ОS), реакция на свет сохранена. Детали глазного дна не офтальмоскопируются. Учитывая развитие открытоугольной глаукомы, была рекомендована местная гипотензивная терапия в виде постоянных инстилляций глазных капель трусопта 2 раза в день и ежегодные контрольные осмотры 2-3 раза в год.

Совместное обследование с педиатром показало наличие у мальчика гирсутизма (на коже спины), непропорциональной низкорослости, макроцефалии (окружность головы - 52,2 см), грубых черт лица с выступающими лобными буграми, носа с запавшей переносицей и полуоткрытого рта (рис.), кифосколиоза, тугоподвижности суставов (объем пассивных движений ограничен), снижение слуха, монголоидных пятен на коже спины и ягодиц, короткой шеи. Со слов матери, навыки опрятности сформированы частично - днем контролирует мочеиспускание и дефекацию, а ночью необходимо его будить. Отмечена задержка психоречевого развития. Понимание речи, которая состоит из отдельных слов и слогов, в пределах только привычных бытовых понятий. Навыки самообслуживания сформированы очень слабо.

В заключение следует отметить, что раннее и неоднократное проведение у ребенка ФЗТ альдуразимом (в 2013, 2014 и 2015 гг.), которую он перенес хорошо, а также неоднократное сосудистое и нейротрофическое лечение по месту жительства, способствовало не только стабилизации, но и клиническому улучшению состояния мальчика. Последнее заключалось в сокращении размеров печени и селезенки, а также возможности самообслуживания.

Выводы

Выраженный клинический полиморфизм и редкая встречаемость обуславливают определенные трудности в ранней идентификации синдрома Гурлер-Шейе. Важным является настороженность детских врачей, в т.ч. и офтальмологов, в отношении наследственных болезней вообще и мукополисахаридоза, в частности. Своевременная диагностика необходима для направления таких детей к специалистам междисциплинарного центра, имеющим опыт специфического лечения, которое наиболее эффективно в ранней стадии заболевания - до развития необратимых изменений. Медико-генетическое консультирование семей позволит существенно сократить появление новых случаев этого тяжелого наследственного заболевания.

Синдро́м Гу́рлер (болезнь Пфаундлера - Гурлер, мукополисахаридоз-I H , англ. MPS-I H ) - тяжёлое наследственное заболевание из группы мукополисахаридозов, относящихся к лизосомным болезням накопления. Характеризуется недостаточностью альфа-L-идуронидазы - фермента лизосом, участвующего в катаболизме кислых мукополисахаридов, которые составляют основу межклеточного вещества соединительной ткани.

Синдром Гурлер является одним из представителей группы мукополисахаридозов, объединённых термином гаргоилизм .

Историческая справка

Заболевание, изначально названное болезнь Пфаундлера - Гурлер , впервые описано двумя педиатрами: австрийским - нем. Hurler Gertrud (1889-1965) и немецким - нем. Pfaundler Meinhard von (1872-1947).

Описанная авторами болезнь проявляется в первые месяцы жизни грубыми чертами лица (гаргоилизм), гепатоспленомегалией, тугоподвижностью суставов, деформацией позвоночного столба. Затем американским офтальмологом Шейе, англ. Н. G. Scheie (1909-1990) описана вторая форма болезни с более поздним началом и более доброкачественным течением, названная синдром Шейе . Позже описана промежуточная форма болезни, названная синдром Гурлер - Шейе .

Эпоним

Заболевание названо в честь одного из первооткрывателей - австрийского педиатра Гертруды Гурлер (нем. Gertrud Hurler ), (1889-1965).

Эпидемиология

Синдром Гурлер встречается с частотой 1 на 100 000.

Наследование

Данная группа заболеваний наследуется, как и подавляющее большинство лизосомных болезней накопления, по аутосомно-рецессивному типу наследования. Таким образом, с одинаковой частотой встречается как у мужчин, так и у женщин.

Аутосомно-рецессивный тип наследования на практике означает, что дефектный ген расположен на одной из двух аллельных аутосом. Заболевание клинически манифестирует только в случае, когда обе аутосомы, полученные по одной от отца и матери, являются дефектными по данному гену. Как и во всех случаях аутосомно-рецессивного наследования, если оба родителя несут дефектный ген, то вероятность наследования болезни у потомства составляет 1 из 4. Таким образом в среднем, на одного больного ребёнка в такой семье приходится три без клинических признаков проявлений генной болезни. На схеме синим цветом обозначены здоровые, фиолетовым - носители дефектного гена, красным - синдром Гурлер (два дефектных гена одной аллели). Синим кружочком помечен нормальный ген, красным - дефектный.

Классификация

Согласно Международной классификации болезней десятого пересмотра (МКБ-10), различают:

• E76 76. Нарушения обмена гликозаминогликанов:
  • E76.0 76.0 Мукополисахаридоз, тип I. Синдромы: «Гурлер» (MPS-I H), «Шейе» (MPS-I S), «Гурлер - Шейе» (MPS-I H/S).

Клиническая картина

Дети с синдромом Гурлер отличаются низкорослостью (отставание в физическом развитии наблюдается с конца первого года жизни). Характерны признаки гаргоилизма: крупный череп, крутой лоб, запавшая переносица, толстые губы, большой язык, характерное выражение лица («лицо выплевывающего воду »). Кроме того, отмечается короткая шея, ограниченная подвижность суставов (тугоподвижность, главным образом, затрагивает локтевые и межфаланговые суставы пальцев кистей и стоп), фиксированный кифоз на месте перехода грудных позвонков к поясничным, укорочение конечностей, в основном, происходит за счёт проксимальных отделов (бёдер и плеч), в меньшей степени - голеней и предплечий. Весьма своеобразно строение кисти пациента: пальцы короткие, одинаковые по длине (изодактилия ) расходятся веерообразно, напоминая трезубец. Нижнепоясничный лордоз способствует выпячиванию живота вперёд, а ягодиц назад. Отмечается гепатоспленомегалия, склонность к формированию пупочной грыжи. Характерно диффузное помутнение роговицы за счёт накопления в ней дерматансульфата. Возможно развитие слабоумия, кариеса зубов, характерной формы ногтевых пластинок в виде часовых стёкол, тугоухость или глухота, низкий хриплый голос, гипертрихоз, сухие и жёсткие волосы. В большинстве случаев в патологический процесс вовлекается сердце - оно увеличивается в размерах, происходят изменения клапанов, миокарда, эндокарда, крупных и коронарных артерий. При рентгенологическом исследовании определяется преждевременное окостенение лямбдовидного шва, расширение турецкого седла, патологическая форма позвонков («рыбьи позвонки »), искривление лучевой кости, деформации метафизарных и эпифизарных отделов длинных трубчатых костей, короткие метакарпальные кости и фаланги пальцев. Также наблюдается прогрессирующая умственная отсталость. Такие дети обычно не доживают до 10 лет.